结核病与抑郁症共病的研究进展

孙青峰 李浩然 逄宇 高孟秋

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的慢性传染性疾病,世界卫生组织《2023年全球结核病报告》估算,中国2022年结核病新发患者数为74.8万例,估算结核病发病率为52/10万[1]。抑郁症是一类以心境低落、悲伤、快感缺乏等为主要表现的常见精神障碍。世界卫生组织官方估计,抑郁症的终生患病率为10%～15%,影响全球超过1.2亿人[2]。中国国民心理健康状况最新调查结果显示,我国普通人群抑郁风险检出率为10.6%[3]。据预测,到2030年,抑郁症将成为全球疾病负担的最大因素[4],是当今影响公众健康的重要问题。近年来,研究人员注意到结核病与抑郁症之间存在一定的关联。这种共病现象对患者的治疗效果会产生重要影响。因此,结核病与抑郁症共病的研究成为医学界关注的焦点之一。笔者将从相关因素、发病机制、诊断及治疗几个方面对结核病与抑郁症共病的研究进展进行综述,旨在为临床实践提供指导,并为未来的研究提供方向。

结核病与抑郁症共病的患病率

一、结核病患者中抑郁症患病率

多项国内外研究表明,抑郁症在慢性病及需要住院的躯体疾病患者中的发病率较高[5-7],特别是在肺结核患者群体中,合并精神健康问题的情况尤其明显。Mason等[8]研究指出,结核病患者中可能有高达70%的人同时遭受精神疾病的困扰。而其中抑郁症的发病率相对于其他精神疾病又处于较高的水平[9]。一项针对南非100例住院结核病患者的调查显示,68%的患者存在不同程度的临床抑郁症。其中,22例患者患有轻度抑郁症,38例患者患有中度抑郁症,8例患者患有重度抑郁症[10]。国内外多项研究显示,结核病患者的抑郁症患病率为23.7%～47.9%[11-15];而耐药结核病患者焦虑和抑郁表现更为明显,耐多药结核病患者抑郁症的患病率高达52.34%[15]。

二、抑郁症患者的结核病患病率

抑郁症患者中结核感染率和结核病发病率亦高于正常人群。一项研究发现,30%被诊断为抑郁症的患者结核菌素皮肤试验结果呈阳性[16]。另一项研究发现,36.7%患有精神疾病的无家可归男性的结核菌素皮肤试验结果呈阳性[17]。而患有精神疾病的结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)人群进一步发展为活动性结核病的概率更高[18]。抑郁症会增加患结核病的风险,Oh 等[19]研究了32 372例抑郁症患者和相同数量的对照组,抑郁症组每年的结核病发病率为60/10万,抑郁症组中患结核病的风险是对照组的2.63倍,进一步分析发现患结核病的风险与抑郁症的严重程度呈正比。同样,在中国台湾进行的一项队列研究也报告了类似的结果,抑郁症患者的结核病发病率是无抑郁症患者的1.16倍[20]。

结核病患者抑郁发生的危险因素

患有躯体疾病的人群精神疾病发病率高于普通人群,但被诊断为结核病的人群精神疾病发病率可能更高。一项荟萃分析共纳入2011—2021年间共25项研究,提示肺结核患者发生抑郁的相关因素包括女性、社会支持差、离婚状态、教育水平低、居住在农村地区、再治疗状态,以及病耻感[21]。但是,另一项来自加拿大的队列研究提示,与女性相比,结核病对男性抑郁症风险的影响更大[22]。另外,医疗并发症、药物滥用、酒精依赖在内的风险因素也是结核病患者发生抑郁的重要预测因素[23]。

同时,结核病治疗中的精神和神经系统不良反应也受到广泛关注,当多种药物联合使用时,不良反应发生率更高[24]。异烟肼、环丙沙星、乙胺丁醇和利福平都被证明与精神疾病有关[25];用于治疗耐多药结核病的环丝氨酸的精神和神经系统不良反应发生率为20%～33%[26]。环丝氨酸被证实与焦虑、易怒和抑郁有关[27]。应用这种药物可能出现幻觉、抑郁、欣快感、行为障碍和自杀企图,通常出现在治疗的前3个月内[28]。氟喹诺酮类药物精神类不良反应相对较少,但仍然发现在使用氧氟沙星或环丙沙星治疗期间观察到如谵妄状态、偏执、抑郁和躁狂综合征、睡眠障碍等精神类不良反应[28]。另外,其他抗结核药物可能导致的不良反应同样会影响结核病患者的依从性,并导致抑郁症患病率升高[29]。

抑郁症患者发生结核病的免疫机制

虽然抑郁症患者对外界的消极应对、忽视自我症状的监测及延迟检测身体疾病的行为与更高的结核病发病率有关[30]。但抑郁症如何增加结核病的患病风险目前仍不清楚。部分研究提示,抑郁症患者体内慢性糖皮质激素的释放可能会导致结核病的激活与结核分枝杆菌在人体内的传播[31];而结核病患者中多种促炎因子的释放起到降低血清素、多巴胺和去甲肾上腺素产生的作用,会进一步加重抑郁症和神经退行性改变[32]。既往研究表明,抑郁症可能通过损伤免疫功能导致对结核病的易感性增加[33]。抑郁情绪可导致白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)过度产生,对炎症反应有负面影响,可以促进细胞死亡及结核分枝杆菌的复制,这可能会导致结核病的进展[34-35]。另有研究提示,在患有严重抑郁症的患者中,CD4+T细胞的分化和极化发生了改变,T细胞上的神经递质受体发生了变化,CD4+T细胞的功能受到抑制[36-38],导致T细胞在抑郁症患者中无法正常发挥作用。因此,抑郁症可能通过抑制宿主对结核病的免疫反应增加罹患结核病的风险。另一个可能的机制是通过改变脂质代谢影响结核病易感性。脂质降解对维持结核分枝杆菌细胞内存活和繁殖至关重要,而脂解酶可能增强巨噬细胞的抗菌活性,有利于改善宿主的免疫状态[39]。抑郁症通过Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)介导的信号转导导致中枢神经系统的小胶质细胞活化和外周的巨噬细胞活化,可能参与影响脂滴的形成[40-41]。而结核分枝杆菌可优先利用宿主来源的脂质(脂肪酸)的代谢,造成疾病进展[42]。因此,抑郁症在不同维度影响宿主免疫细胞功能,削弱宿主对抗结核感染的能力,导致疾病进展。

结核病与抑郁症共病的发现与治疗

一、结核病与抑郁症共病的诊断

2017 年由国家卫生和计划生育委员会发布的《WS 288—2017肺结核诊断》[43]标准,将肺结核患者分为确诊病例、临床诊断病例和疑似病例三类。由躯体疾病所致的抑郁障碍被称为继发性抑郁障碍。继发性抑郁障碍与原发性抑郁障碍病因是不同的,而两者在临床表现和病程上几乎没有差别[44]。结核病和心理健康专家之间的密切合作对于结核病与抑郁症共病的早期发现至关重要。抑郁障碍的早期检测依赖于一些他评及自评抑郁筛查量表,见表1。然而,应区分抑郁症特有的症状(如情绪低落和快感缺乏)和与结核病重叠的抑郁症症状(如疲劳)。一些研究评估了抑郁筛查量表对抑郁症筛查的有效性,如流行病学研究中心抑郁症量表或一般健康问卷在结核病患者中的有效性[45-46]。这些研究发现,这些筛查工具可以在结核病患者中用于筛查抑郁症,但可能存在针对特定疾病的诊断界限差异。未来有必要进一步对这些筛查工具的有效性和可靠性进行研究,因为目前只有来自有限人群的数据。

表1 常用抑郁筛查工具

二、抗结核药物对抑郁症治疗的影响

一线抗结核药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。患者在治疗过程中需要按照医生的建议准确用药,遵守用药剂量和用药时间。不得擅自调整用药剂量或停药,以免影响疗效或导致耐药[1]。异烟肼于19世纪50年代曾作为一种抗抑郁药被应用,但因其肝毒性的原因停止应用于抑郁症患者,仅用于结核病的治疗[47]。目前,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)被推荐为抑郁症的一线治疗方法。SSRI往往比其他抗抑郁药物治疗更受青睐,如三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants,TCA)和单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors,MAOI),因为它们的不良反应相对较少[48]。

在结核病与抑郁症共病的治疗中,抗结核药物与多种抗抑郁药物存在相互作用(表2)。利福平是很多细胞色素P450(CYP450)酶的有效诱导剂,其导致许多药物相互作用[49],可降低TCA及SSRI的血药浓度[25, 50]。安非他酮是一种非经典的抗抑郁药,经细胞色素P450家族成员(CYP)2B6(CYP2B6)代谢。利福平对CYP2B6的诱导作用可能会导致安非他酮代谢增加,但还需要进一步的研究来支持这一观点[51]。尽管没有直接的临床证据表明异烟肼和SSRI的组合是有害的,但根据现有证据,西酞普兰主要由CYP2C19和CYP3A4代谢,这两种酶会受到异烟肼的抑制[52]。国外体外实验证实,舍曲林能够有效提高巨噬细胞中异烟肼的杀菌活性。但是更多人体试验证据或作用机制尚不明确[48]。氟伏沙明抑制CYP1A2和CYP2C19,可能还有CYP3A3/4,以上均被异烟肼抑制[52]。帕罗西汀似乎是与异烟肼联合使用最安全的SSRI。帕罗西汀主要由CYP2D6代谢,CYP2D6受异烟肼的影响可忽略不计[52-53]。此外,利奈唑胺主要用于耐多药结核病的治疗,当与西酞普兰、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛、度洛西汀等SSRI联合使用时,可能会引起血清素综合征[25]。因此,需要大量的研究证实抗结核与抗抑郁药物的联合用药效果及潜在风险因素,为药物联合应用提供有效依据与指导。

表2 抗结核药物与抗抑郁药物的相互作用

三、结核病与抑郁症共病的其他治疗

结核病与抑郁症共病的治疗应该是综合性治疗。抑郁症的诊断一旦确立,在处理有关诱发因素的同时,除了予以抗抑郁药物治疗,还应当给予心理治疗。先前的研究表明,治疗结核病的同时辅以心理方面的健康治疗将有助于临床转归。例如,印度的一项前瞻性对照试验表明,结核病治疗期间的心理治疗会提高依从性、治疗率和治愈率[54]。此外,埃塞俄比亚的一项随机对照试验表明,心理咨询和教育干预可以明显提高结核病的治疗依从性[55]。对于一些合并结核病的重度抑郁患者,依据目前治疗指南还可以选用躯体治疗,如电休克治疗、经颅磁刺激或迷走神经刺激等物理治疗方式[44]。

总 结

结核病与抑郁症之间有明确的相关性。结核感染引起的一系列生理和心理因素可能会增加患抑郁症的风险。同时,抑郁症可能危害宿主免疫力,增加感染结核分枝杆菌的风险。结核病与抑郁症共病的管理较单一疾病患者更为复杂,患者的不良转归率和病亡率均较高,并导致结核感染的传播,加重个人及社会的负担。增加对这两种疾病之间相互关系的理解将有助于改善抑郁症患者的结核病临床治疗和预防工作[56]。为了确保两种疾病都能获得最佳疗效,临床医生需要重视抑郁症与结核病共病的主动发现,增强对结核病患者的心理支持,并进行适当的治疗和转诊。同时,探究抗抑郁药物与抗结核药物之间的相互作用及联用效果是未来临床研究的方向。既往研究缺乏动物实验和临床研究的证据支撑,目前对两种疾病的相互作用模式及发生机制仍然缺乏了解,是共病患者精准治疗和管理的最大障碍,对于机制的解析将为降低患者发病率,提高患者治愈率提供重要的理论基础。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献孙青峰:起草文章;李浩然:对文章的知识性内容作批评性审阅;逄宇和高孟秋:对文章的知识性内容作批评性审阅、指导、支持性贡献