MDR-Chin研究解析:耐多药肺结核全口服短程治疗方案在中国的应用前景

付亮 邓国防

结核病一直是中国公共卫生领域面临的严峻挑战。多年来,得益于全面的防控措施,结核病的整体发病率已经有所下降[1]。但在农村和资源有限的地区,结核病依然是一种高发性疾病。加上贫困和歧视等不利的社会经济因素,结核病的控制难度进一步加大[2]。特别需要关注的是,耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)和准广泛耐药(pre-extensive drug-resistant tuberculosis,pre-XDR-TB)这两种更为棘手和紧迫的问题[1,3]。这些复杂形式的结核病不仅需要长期的治疗,而且疗效通常不佳,并可能伴有严重的药物不良反应[4]。这不仅增加了治疗的复杂性和成本,还严重影响了患者的生活质量[5]。

近年来,全口服短程治疗方案作为一种可能更加有效且安全的MDR-TB和pre-XDR-TB治疗选择逐渐受到全球医疗界的关注[6-7]。例如,Nix-TB和ZeNix等国际多中心研究已经证明了其治疗方案在应对这些复杂类型的结核病方面具有显著优势[8-9]。

在这样的背景之下,笔者团队于2018年参照国外研究进展并结合当前国内实际情况,注册了MDR-Chin研究(MDR-TB All-Oral Short-Course Regimens in China: A Multicenter Study),即“中国耐多药肺结核全口服短程抗结核方案多中心临床研究”[10]。该研究不仅提供了全口服短程方案在中国实施的宝贵数据,而且展示了该方案在资源有限条件下的可行性和有效性。更为关键的是,MDR-Chin研究创新性通过减少药物种类和缩短疗程来提升治疗依从性,对国内耐药结核病(drug-resistant tuberculosis,DR-TB)的治疗策略具有较强的临床指导和借鉴意义,为未来更深入的临床研究和广泛应用奠定了坚实基础。

一、MDR-Chin研究概览

MDR-Chin是一项多中心、前瞻性队列研究,于2020年4月至2021年12月在深圳市第三人民医院、佛山市第四人民医院和东莞市第六人民医院总共纳入了104例MDR-PTB/pre-XDR-PTB患者,其中A组34例、B组46例、C组24例。

1.研究设计与方法:MDR-Chin研究采用了创新性的研究设计,前瞻性地评估了3种全口服短程治疗方案(5种药物,9个月疗程)的安全性和有效性。不同治疗方案涵盖了用于MDR-PTB和pre-XDR-PTB患者的多种药物组合。治疗方案A[贝达喹啉(Bdq)+利奈唑胺(Lzd)+莫西沙星(Mfx)+环丝氨酸(Cs)+吡嗪酰胺(PZA)]和治疗方案B[Lzd+Mfx+Cs+氯法齐明(Cfz)+PZA]用于治疗MDR-PTB患者。而C方案(Bdq+Lzd+Cs+Cfz+PZA)则用于治疗pre-XDR-PTB患者。另有一个研究臂(D方案)关注了宿主导向治疗(主要干预手段是柳氮磺吡啶)对于pre-XDR-PTB的作用,但数据尚未发表,故不在本文中叙述。本研究关注了治疗结束后12个月内出现的不良结局和3级或以上不良事件(adverse event,AE)的详细追踪与管理。

纳入标准方面,主要是需经微生物学确诊的MDR-PTB或pre-XDR-PTB患者,年龄在15～75岁之间。排除标准主要包括:QTcF≥450 ms、HIV阳性、已知对研究药物耐药/过敏/不耐受、实验室指标异常(血红蛋白<90 g/L、血小板计数<75 000/mm3、谷丙转氨酶或谷草转氨酶>3倍正常值上限、总胆红素≥2.5倍正常值上限或肌酐水平≥1.5倍正常值上限),试验开始前3个月内曾接触任何研究药物超过1个月[除非药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果证实为药物敏感],以及肺外结核。双肺空洞或双肺广泛实质损伤的患者也纳入在内。

2.主要研究结果:在104例纳入分析的患者中,停药后12个月的跟踪显示,绝大多数(92.9%)患者达到了良好的治疗结局,而不良结局的发生率仅为7.1%。此外,研究还显示,在第2个月和第6个月时培养阴转率较高[分别为82.5%(80/97)和97.9%(94/97)]。另外,只有极少数(1.9%)的患者未能在6个月内达到良好疗效,从而导致治疗周期从9个月延长到12个月。6个月疗效良好的标准(需同时满足3个条款):6个月服药依从性好、6个月胸部CT扫描影像稳定、4个月痰培养阴转。总体上,死亡2例(均在C组),治疗失败4例(2例B组,2例C组),失访1例(A组)。

在安全性分析人群中,98.1%的患者在治疗过程中至少出现了任意1种AE(包括主观感受和客观检查的AE),具体为:视力问题(70.2%)、肢端麻木(75.0%)、关节炎/关节痛(73.1%)、乏力(72.1%)、头晕(67.3%)和记忆力下降(73.1%)、手颤(49.0%)、肌肉疼痛(60.6%)、足跟痛(45.2%)、心悸(56.7%)、失眠(52.9%)、行走不稳(51.0%)、焦虑(43.3%)、皮疹(51.0%)、恶心(54.8%)和肝损伤(44.2%)。每例接受含Cfz治疗方案的受试者都出现了不同程度的皮肤色素沉着。

总体上,48.1%的参与者发生了3～4级AE。其中,50.0%的方案A参与者、47.8%的方案B参与者和45.8%的方案C参与者发生了3～4级AE,组间差异无统计学意义(P=0.802)。AE导致26.9%(28/104)的患者需要减少药物剂量,41.3%(43/104)的患者需要停用1～2种药物;涉及的药物主要是Lzd和PZA。Lzd诱导的AE最为常见,包括周围神经病变(6.7%)和其他AE(16.3%,如骨髓抑制、视神经炎),组间差异无统计学意义;8.7%的参与者发生PZA诱导的肝损伤。

关于心脏毒性,心电图监测显示,42.7%的参与者出现QTcF≥450 ms,5.8%(6例)的参与者出现QTcF≥500 ms,均进行了药物剂量调整或停药[如Bdq、氟喹诺酮类(FQs)、Cfz等药物];其中,方案A发生1例,方案B发生2例,方案C发生3例。

严重不良事件包括:(1)死亡:1例;(2)严重药物不良反应导致停药:1例发生过敏并退组;(3)QTcF>500 ms:6例均导致责任药物减量或停药,其中1例退组。

3.与国际大型研究的对比:Nix-TB为单臂临床试验,仅使用了3种药物(比本研究方案的5种药物更少),但其方案中的普托马尼没有在中国上市,故暂时无法推广应用。其他大型国际临床试验,如ZeNix、TB-PRACTICAL、endTB、endTB-Q、STREAM二阶段均为随机对照试验,资源投入大、证据级别高,其药物组合与本研究有所不同;STREAM二阶段方案中还含有二线注射剂,已经与全口服短程的领域内趋势相悖。仅就主要结局而言,MDR-Chin研究结果与Nix-TB和ZeNix等国际临床试验大致相仿。值得注意的是,MDR-Chin研究具有几个独特的优势。首先,通过精心选择药物组合,研究成功提高了治疗依从性,同时降低了经济负担。比如,在方案A中,特意剔除了Cfz,旨在提高患者的用药依从性[11];在方案B中,剔除了Bdq,旨在减少患者经济负担[12]。其次,与WHO推荐的更长周期和更多种药物的治疗方案(7个药物9～11个月方案,4～5个药物18～20个月方案)相比,本研究成功地精简了药物种类和疗程长度(5个药物9～12个月方案)。最后,本研究没有排除病灶广泛性结核病(extensive tuberculosis disease);与单侧肺部空洞、没有肺部空洞的患者相比,双侧肺部空洞的患者的治疗结局没有更差(P=0.064)。这些特点表明,MDR-Chin研究不仅在全球范围内具有潜在的应用价值,而且特别适用于中国这样的资源有限环境。

二、MDR-Chin研究优点

1.高治疗成功率:MDR-Chin研究报告了较高的治疗成功率,尤其是在MDR-PTB和pre-XDR-PTB患者群体中。根据研究结果,96.0%的MDR-PTB和83.3%的pre-XDR-PTB患者在采用全口服短程方案后获得了良好的治疗结果。这种高成功率为MDR-PTB和pre-XDR-PTB治疗提供了新的可能性,并可能对未来的治疗指导产生积极影响。

2.全口服短程方案的可行性好:该研究证明了全口服短程方案不仅有效,而且可行。相对于传统的长期和多药物治疗,这种短程方案可以提高患者依从性,减少治疗中断的风险,以及降低整体治疗成本。

3.具有中国特色:MDR-Chin研究特别注意到药物成本和不良反应的影响。例如,由于Bdq的高成本可能限制其在中国的使用,因此研究在方案B中未含有该药物,以使经济状况差的患者也可以使用短程方案。同时,考虑到Cfz可能引发的皮肤色素沉着等不良反应而不易使患者接受,故研究在方案A中未含有该药品。

4. 6个月疗效良好指标的引入:在到达6个月治疗时,被判断为治疗反应良好的患者才会接受9个月疗程,否则需延长到12个月疗程。这种以抗结核治疗反应为导向的方法,体现了个体化治疗的原则,为短程治疗研究的疗效评估提供了一个有效的现实工具。

5.探索慢速表型药敏试验对治疗结局的影响:虽然WHO指南明确推荐对MDR-TB患者进行FQs及其他二线抗结核药物的常规耐药性检测,但在实际操作中很多实验室的检测能力却有限。例如,在中国只有某些特定地区能够进行FQs耐药性的快速分子检测,而大多数地区还是依赖于更耗时的表型药敏试验,比如最低抑菌浓度法。为了解决这一问题,笔者的研究设计灵活地考虑了FQs耐药性检测结果可能呈现的多样时间线,以便在初次和后续治疗方案的制定中能获得更全面的信息。更具体地说,如果在治疗已经开始后新发现FQs耐药性,本研究治疗方案允许进行单一药物替换FQs(比如从方案A、B转换为方案C),而无需重新开始抗结核治疗。尽管单药增减的做法在某些专家看来可能有些非传统,但本研究的初步数据显示,如此替换后的治疗结局良好。考虑到一些地区的实验室只能在治疗开始后的2～3个月内提供FQs耐药性的确切状态,短期内不可能有实验室耐药性检测能力的巨大提升,所以这种替换的可行性有必要进一步研究。事实上,本研究的核心目标之一就是探讨在真实世界资源有限的条件下,临床医生和研究者应如何灵活调整MDR-PTB的治疗方案。虽然本研究的研究设计在方法学上可能与一般临床试验中更为严格的控制措施有所不同,但它仍是经过精心设计的,以更准确地反映现实世界中的临床探索[13]。这不仅有助于研究人员更深入地参与到有关随机对照试验与真实世界研究中,也有助于研究者在两者之间找到一个更为均衡的方法学取舍[14]。这些优点不仅体现了该研究的高质量和严谨性,还突出了其在改善MDR-PTB和pre-XDR-PTB治疗方面的潜在价值。

三、MDR-Chin研究不足

1.缺乏随机对照组:尽管MDR-Chin研究在多个方面表现良好,但其设计中缺乏随机对照组是一个明显的不足。这一点可能会引入选择偏倚,从而影响研究结果的普适性和准确性[15-16]。特别是在对不同治疗方案(如方案A和方案B)进行比较时,缺乏随机化可能会对结果产生潜在的影响。

2.样本量欠佳:虽然MDR-Chin研究在新型冠状病毒感染大流行期间成功地保留了高比例的参与者,但新型冠状病毒感染的影响还是导致样本量小于预期。这不仅可能降低研究的统计效力,还可能影响研究结果在广泛人群中的应用和推广。

3.不良反应和药物耐受性的限制:MDR-Chin研究虽然对不良反应进行了一定的观察,但对药物耐受性的研究相对有限。例如,虽然发现了Cs引发的不稳定行走和“飘浮感”等新的不良反应,但对其他可能的长期或严重不良反应的研究不够全面。

四、全口服短程方案在中国的可行性

1.方案对社会经济的影响:全口服短程方案能明显缩短治疗周期,这对于患者和医疗体系都具有重要的社会经济影响。较短的治疗时间可以减轻患者的经济负担,同时也可能降低医疗资源的消耗,使患者尽早重回社会,复工复学。

2.药物可获得性与成本效益的评估:MDR-Chin研究中特别考虑到药物的成本,这在中国药品匹配不足的地方尤为重要。例如,由于Bdq的高成本,研究方案B中未纳入该药组合,从而减轻了经济负担。这样的方案对于资源有限地区具有很高的可行性和成本效益。

3.研究中国特色的短程方案:中国目前的MDR-TB治疗方案与WHO的指南存在一定的差异,尤其在药物选择和治疗周期方面[17-18]。因此,全口服短程方案不仅需要科学验证,还需要与现有的国家治疗指导方针进行整合和相适应,也就是需要制定具有中国特色的短程方案,以治愈更多的MDR-TB患者。

4.患者依从性和不良反应管理:全口服短程方案的一个显著优点是可能提高患者的治疗依从性[19]。由于治疗周期缩短和药物选择更为合理,患者更容易坚持完成整个疗程。然而,管理不良反应也是关键,尤其是在全口服方案中使用了多种药物的情况下[20]。

总体而言,全口服短程方案在中国具有很大的应用潜力,但需要全面的考虑,包括经济、社会和医疗等多个因素的影响。

五、下一步研究方向

1.扩大样本量和多中心研究:虽然MDR-Chin研究取得了积极的初步结果,但由于样本量相对较小并受到某些因素的影响,因此,未来需要更大规模和多中心的研究来验证这些发现。这不仅将增加研究的可靠性,也有助于更全面地了解全口服短程方案在不同地域和医疗环境下的适用性。

2.针对特定人群(如有其他并发症的患者)的研究:特定人群,如合并HIV感染、糖尿病、肝病、肾功能不全、妊娠或其他合并症的患者,可能对治疗有特殊需求或表现出不同的疗效和不良反应。因此,对这些特定人群进行更为详细的研究非常必要。

3.药物组合和剂量的进一步优化:尽管MDR-Chin研究在药物选择和剂量方面做了周密的设计,但仍有进一步优化的空间。例如,能否通过更精确的药物组合或剂量调整来减少不良反应,提高疗效,值得进一步探究。

4.长期疗效和生活质量的跟踪研究:短期内的治疗效果固然重要,但结核病的治疗也需要关注患者的长期疗效和生活质量。因此,未来的临床研究还应包括对患者长期疗效和生活质量的跟踪研究,以全面评估全口服短程方案的长期应用价值。

六、问题与展望

总之,MDR-Chin研究将为中国结核病治疗带来新的临床依据和可行性。该研究不仅成功证明了全口服短程治疗方案在治疗MDR-TB和pre-XDR-TB方面的高效性,还在药物成本和不良反应管理方面进行了综合考虑,显示出较大的适应性和应用潜力。但该研究也有一定的局限性,如缺乏随机对照组和样本量欠佳。这些不足需要通过未来更为全面和深入的临床研究来弥补。因此,在今后的临床研究中将进一步扩大样本量,实施多中心研究;针对有特定合并症的患者群体进行研究,以更准确地评估全口服短程方案的适应性;更为精细的优化药物组合和剂量;跟踪研究患者的长期疗效和生活质量。期望通过持续努力,有更多更好的临床研究对改进中国乃至全球范围内的DR-TB治疗方面发挥重要的作用,为政策制定者提供更为全面和科学的决策依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献付亮:酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章;邓国防:酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、行政/技术/材料支持、指导