成纤维细胞激活蛋白抑制剂PET显像诊断非恶性疾病研究进展

李梦婷,胡闻竹,张 晓,覃春霞,兰晓莉*

(1.华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科,湖北 武汉 430022;2.湖北省分子影像重点实验室,湖北 武汉 430022)

成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein, FAP)是Ⅱ型跨膜糖蛋白,在肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAF)中过度表达;而CAF是肿瘤微环境的关键成分之一,可促进肿瘤生长、迁移和免疫逃逸[1]。成纤维细胞活化不仅见于恶性肿瘤,亦可见于免疫介导非恶性疾病[2];炎症与间充质基质活化直接相关而致组织损伤,而活化的FAP+成纤维细胞在此过程中发挥着重要作用。可用于PET/CT的放射性核素标记喹诺酮类显像剂——FAP抑制剂(FAP inhibitor, FAPI)是近年肿瘤核医学领域的重大突破之一[3-4],已越来越多地用于非恶性疾病。本文就FAPI PET显像用于诊断非恶性疾病研究进展进行综述。

1 免疫球蛋白G4相关疾病

免疫球蛋白G4相关疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)为慢性进行性炎症伴纤维化疾病。前瞻性研究[5]结果显示,IgG4-RD累及器官(泪腺、唾液腺、胰腺等)摄取68Ga-FAPI较高;相比仅根据症状或仅根据18F-FDG PET/CT进行诊断,68Ga-FAPI可识别更多病灶,且病灶对于68Ga-FAPI的最大标准摄取值(maximum standard uptake value, SUVmax)高于18F-FDG[5];但IgG4-RD累及淋巴结则多呈68Ga-FAPI阴性,可能与其纤维化程度较低有关[6]。SCHMIDKONZ等[7]观察27例经组织学证实的IgG4-RD患者,发现18F-FDG阳性病变在组织学上主要表现为IgG4+淋巴细胞浸润,而68Ga-FAPI-04阳性病变则含有大量表达FAP的成纤维细胞,且纤维化病变对抗炎治疗的反应远低于炎性病变,可据此优化IgG4-RD临床管理方式,如可采用特异性抗纤维化药物治疗68Ga-FAPI阳性患者,而非以糖皮质激素等予以广谱抗炎治疗。

2 心血管疾病

心肌成纤维细胞活化对心肌损伤(如心肌梗死或心力衰竭)后修复及再生至关重要;急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)后,强烈且短暂的炎症免疫反应可触发成纤维细胞激活[8]。KESSLER等[9]报道,在10例于心肌梗死后平均18天接受68Ga-FAPI-46 PET显像的AMI患者均见心肌局灶性摄取68Ga-FAPI,且其分布在一定程度上或完全与冠状动脉造影证实的狭窄血管供血区域相吻合;而成纤维细胞活化体积与肌酸激酶峰值水平呈正相关、与左心室功能呈负相关。另有研究[10]发现,AMI患者心肌摄取68Ga-FAPI-04范围超出实际梗死面积,亦大于MRI所示梗死面积。利用68Ga-FAPI PET/CT或可为阐明AMI后心脏病理生理学变化、FAP表达及纤维化重塑机制提供新的证据。

轻链心脏淀粉样变(light chain cardiac amyloidosis, AL-CA)是最常见的淀粉样变,可导致严重心力衰竭[11]。68Ga-FAPI PET可为MRI所见提供有关心脏分子特征和疾病严重程度的补充信息。WANG等[12]前瞻性对30例活检证实的AL-CA患者行68Ga-FAPI-04 PET/CT、超声心动图、MR及生物学标志物等检查,根据68Ga-FAPI显像特征将其分为斑块型组、弥漫型组和阴性组,结果显示斑块型组和弥漫型组心肌摄取68Ga-FAP均增加,而弥漫型组标准摄取值(standard uptake value, SUV)比值和左心室分子体积显著高于斑块型组,且68Ga-FAPI摄取与Mayo分期、N末端脑钠肽前体、室间隔厚度、左心室射血分数及左心室收缩末期容积显著相关。这种多模态成像方式未来有望用于监测疾病进展和治疗反应。

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)相关心肌炎发病率低、死亡率高,且临床常无特异性表现,难以早期识别[13]。FINKE等[14]分析26例接受ICI治疗患者,68Ga-FAPI PET/CT显示3例ICI相关心肌炎可见心肌显像剂浓聚,而于23例非ICI相关心肌炎则未见相同表现,提示68Ga-FAPI PET/CT有助于诊断ICI相关心肌炎。未来可通过大样本量研究确定68Ga-FAPI诊断ICI相关心肌炎的价值和最佳时间窗。

SONG等[15]发现心力衰竭患者心肌存在不同程度68Ga-FAPI摄取,且显像剂浓聚部位和范围与13N-NH3心肌灌注显像不完全匹配。WU等[16]认为人体大动脉壁纤维帽68Ga-FAPI-04 SUVmax和靶本底比值(target to background ratio, T/B)与钙化程度和心血管危险因素具有相关性,且免疫组织化学检查结果显示动脉粥样硬化性斑块FAP表达高于无斑块动脉壁。

其他类型心脏疾病,包括特发性或慢性血栓栓塞性肺动脉高压[17]、高血压心脏病[18]和化疗诱导的心肌损伤[19]等亦可见局灶性或弥漫性68Ga-FAPI摄取。

上述研究结果提示,68Ga-FAPI PET有望成为PET/CT诊断心脏疾病的新成像方式。

3 纤维化疾病

3.1 肺纤维化 肺成纤维细胞持续激活和由此产生的细胞外基质过度合成可加速间质性肺病(interstitial lung diseases, ILD)进展[20]。RÖHRICH等[21]发现,随时间推移,ILD病灶68Ga-FAPI-46 PET/CT的SUVmax和平均SUV(mean SUV, SUVmean)均呈下降趋势;但背景活性亦随时间推移而降低,使得T/B表现相对稳定。YANG等[22]指出,ILD患者肺成纤维细胞激活早期FAP表达显著上调,且全肺68Ga-FAPI SUV与肺功能下降显著相关。通过68Ga-FAPI无创检测FAP表达水平有助于评估肺纤维化,为治疗ILD选择适当的窗口。

3.2 肝纤维化68Ga-FAPI或可为无创诊断肝纤维化提供重要依据。肝纤维化是慢性肝损伤后的瘢痕修复反应,而终末期肝纤维化则是导致肝病相关死亡的主要原因[23]。肝纤维化患者肝脏呈弥漫性68Ga-FAPI摄取增加[24],而肝硬化患者肝脏68Ga-FAPI摄取明显高于无肝硬化者[25]。需要注意的是,肝硬化所致肝脏高摄取68Ga-FAPI可能为检出肝脏恶性病变带来一定难度。

3.3 肾纤维化 肾纤维化是慢性肾病进展过程中的一种病理状态[26],多需通过活检进行诊断。68Ga-FAPI PET/CT对诊断肾纤维化具有一定价值,未来或可用于无法接受肾穿刺活检者。ZHOU等[27]对13例肾纤维化患者行68Ga-FAPI PET/CT检查,发现随肾纤维化分级增高及肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)逐渐降低,肾脏68Ga-FAPI SUVmax和T/B均逐渐升高,并与肾组织病理学相关。有学者[28]回顾性观察以68Ga-FAPI、68Ga-前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen,68Ga-PSMA)、68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-苯丙氨酸1-酪氨酸3-奥曲肽(1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid-Phe1-Tyr3-octreotid,68Ga-DOTATOC)3种探针预测肾纤维化的价值,发现肾68Ga-FAPI SUVmax和SUVmean均与GFR呈负相关,而68Ga-PSMA和68Ga-DOTATOC显像剂摄取则与慢性肾病分期无明显相关。

4 类风湿关节炎

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是以滑膜增生和关节炎关节进行性破坏为特征的自身免疫性疾病[29];活化的成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocyte cell, FLS)可产生基质金属蛋白酶和促炎细胞因子,加剧血管翳形成和相邻关节软骨、骨骼破坏[30]。CHEUNG等[31]报道1例血清无明显异常的RA患者所有大关节及双手小关节均呈68Ga-FAPI对称性高摄取,而18F-FDG仅见大关节弥漫性轻度摄取。一项前瞻性研究[32]采用68Ga-FAPI和18F-FDG双显像剂PET/CT联合于20例中-重度RA患者中检出244个受累关节,均表现为68Ga-FAPI PET/CT阳性,但其中6例共15处受累关节则表现为18F-FDG PET/CT阴性;且RA阳性关节数目和摄取程度均与C反应蛋白水平相关,68Ga-FAPI PET/CT所示PET关节数目和PET关节指数评分均与RA疾病活动指数及关节损伤程度呈正相关。GE等[33]发现RA患者过表达FAP的RA-FLS细胞与18F-FAPI结合显著增加;与18F-FDG相比,早期病变亦呈18F-FAPI高摄取,且其程度与关节炎评分呈正相关。

5 克罗恩病

肠管狭窄是克罗恩病(Crohn disease, CD)常见并发症[34]。CD可分为炎症型、纤维化和混合型。CHEN等[35]评估16例CD患者的74段肠管,内镜显示其中45段存在病变,而68Ga-FAPI PET/CT可识别中的42段,检测效能高于小肠CT造影,且其T/B与小肠CT造影评分和CD简化内镜评分显著相关。SCHARITZER等[36]对14例CD患者行68Ga-FAPI PET/MR弹性成像,结果显示纤维化CD的SUVmax高于无纤维化CD;纤维化CD患者中,重度者SUVmax又高于轻-中度者。68Ga-FAPI可准确检测纤维性CD肠管狭窄[37],且因溃疡性结肠炎多无明显68Ga-FAPI摄取[38]而有助于鉴别诊断。

6 肿瘤患者骨病变高摄取

QIN等[39]回顾性分析129例接受68Ga-FAPI-04 PET显像患者,发现82例共295个骨/关节病变68Ga-FAPI-04摄取增高,包括94个恶性、201个良性病变;定量分析显示,骨转移性病变FAPI摄取明显高于良性病变,但其间存在一定程度重叠;各种良性病变之间SUVmax差异有统计学意义,以牙周炎摄取最高;与18F-FDG PET显像(n=29)相比,68Ga-FAPI-04显像可检出更多病变,且病变摄取更高。ZHENG等[40]发现,相比良性骨病变,恶性骨病变68Ga-FAPI-04 SUVmax显著增高,但其间存在明显重叠。将68Ga-FAPI-04显像用于评估肿瘤患者骨病变尚需进一步探索。

7 小结与展望

基于FAPI的PET成像已在肿瘤诊疗领域展现出巨大潜力[41]。除恶性疾病外,FAPI成像对诊断免疫介导炎症、心血管疾病、纤维化疾病及肿瘤患者骨病变等非恶性疾病均具有一定价值。然而现有研究多为回顾性分析,样本量较小,且部分征象证据尚有不足。未来可通过开展大样本前瞻性随机试验全面评估FAPI PET成像用于诊断非恶性疾病的价值。