干燥综合征并发间质性肺疾病患者临床特征及其危险因素分析

冯秀南, 陈 露, 龙 钰, 姜振宇, 赵 令

（吉林大学第一医院风湿免疫科，吉林 长春 130021）

原 发 性 干 燥 综 合 征 （primary Sjogren syndrome， pSS）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，其典型特征是外分泌腺体的淋巴细胞浸润，口干和眼干是pSS 患者的主要临床表现，但部分患者也会出现全身的腺体外病变。间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD） 是pSS 患者最常见的并发症之一，是肺部组织通过炎症和纤维化形成进行性瘢痕。不同人群中pSS 患者ILD 患病率为8.1%~39.1%［1］。ILD 的发生发展严重影响pSS患者的生活质量，是导致pSS 患者死亡的原因之一，因此早期发现pSS 并发ILD 的相关危险因素对该病的早期诊断和治疗具有重要意义。胸部高分辨率CT （high resolution CT，HRCT） 是评估pSS患者相关肺部异常的主要影像学工具，HRCT 在检测轻度pSS 相关肺部异常方面非常敏感，即使在无症状患者中其敏感性依然较高，但目前采用HRCT筛查pSS 患者并非标准的诊断方式［2］，因此识别与pSS 并发ILD 发展相关的临床危险因素和其他血清生物标志物水平对于在早期无创检测肺部受累十分重要。近年来，关于pSS并发ILD患者的临床特征和潜在风险尚存在争议且相关研究较少。BUVRY 等［3］研究显示：抗 Ro52 抗体阳性，pSS 患者发生ILD的风险更高。本研究旨在通过分析pSS 并发ILD 患者的临床特征和危险因素，为该病的早期诊断和临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2015 年12 月—2019 年12 月吉林大学第一医院收治的176 例初治pSS 患者的临床资料。纳入标准：2016 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）［4］更新的pSS 分类标准。排除标准：①并发类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化、皮肌炎和肌病性皮肌炎等其他风湿性疾病者；②既往患肺结核、慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘、支气管扩张和肺部肿瘤等呼吸系统疾病患者；③临床和影像资料不完整者。患者分组：根据2002 年美国胸科协会/欧洲呼吸病学会（American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS）［5］对特发性ILD 的诊断标准，按照是否并发ILD，将176例pSS 患者分为pSS 并发ILD 组和pSS 未并发ILD 组。

1.2 一般资料收集176 例pSS 患者的人口学特征、既往病史和实验室检查结果。血常规：血红蛋白（hemoglobin，Hb）、白细胞（white blood cell，WBC） 和血小板（platelet，PLT）；免疫学指标：红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反应蛋白（c-reactive protein，CRP）、类风湿因子（rheumatoid factors，RF）、免疫球蛋白M（immuneglobulin M， IgM）、 免疫球蛋白 A（immuneglobulin A， IgA）、 免 疫 球 蛋 白 G（immuneglobulin G，IgG）、补体3（complement 3，C3）、补体4（complement 4，C4）；抗核抗体：颗粒型抗核抗体、胞浆颗粒型抗核抗体、均质型抗核抗体、抗SSA 抗体、抗SSB 抗体和抗Ro-52 抗体。

1.3 统计学分析采用 SPSS 22.0 统计软件进行统计学分析。2 组患者性别、高血压、糖尿病、吸烟和饮酒情况采用频数（构成比）描述，组间比较采用χ2检验；2 组患者的PLT 计数呈正态分布，以±s表示，组间比较采用t检验。2 组患者病程、年龄、Hb、WBC、ESR、CRP、RF、IgG、IgM、IgG、C3 和C4 水平呈非正态分布，以M （P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。采用多因素Logistic 回归分析患者患病的独立危险因素。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2 组患者临床特征176 例pSS 患者中，男性6 例，女性170 例，男女比例为1∶28，中位年龄为49（39~58） 岁，中位病程为24（24~48） 个月。pSS 并发ILD 组患者21 例，pSS 未并发ILD 组患者155 例。与pSS 未并发ILD 组比较，pSS 并发ILD组患者中位病程差异无统计学意义（P>0.05），中位年龄明显增加（P<0.01）。2 组患者是否患高血压和糖尿病及是否吸烟和饮酒情况比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 2 组患者临床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients in two groups

2.2 2 组患者实验室检查指标与pSS 未并发ILD 组比较，pSS 并发ILD 组ESR 水平明显升高（P<0.01）。2 组患者Hb、WBC、PLT、ESR、CRP、RF、IgM、IgA、IgG、C3 和C4 水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 2 组患者一般实验室检查结果Tab.2 Results of general laboratory tests of patients in two groups

2.3 2 组患者自身抗体检查结果与pSS 未并发ILD 组比较，pSS 并发ILD 组患者胞浆颗粒型抗核抗体阳性率和抗Ro-52 抗体阳性率明显升高（P<0.01）；2 组患者均质型抗核抗体、抗SSA 抗体和抗SSB 抗体阳性率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 2 组患者自身抗体检查结果Tab.3 Results of autoantibodies of patients in two groups[n（η/%）］

2.4 pSS 并发ILD 的危险因素分析对单因素分析中差异有统计学意义的因素（年龄、ESR、胞浆颗粒型抗核抗体阳性和抗Ro-52 抗体阳性）进行多因素Logistic 回归分析，结果显示：ESR 水平升高（OR=1.046，95%CI：1.026－1.066，P=0.001）和胞浆颗粒型抗核抗体阳性（OR＝4.676，95%CI：1.156－18.916，P=0.031） 是pSS 患者并发ILD 的危险因素。见表4。

表4 多因素Logistic 回归分析pSS 并发ILD 的危险因素Tab.4 Multivariate Logistic analysis of risk factors of pSS complicated with ILD

3 讨 论

pSS 患者腺体症状明显，还可出现周围和中枢神经系统、肾脏、皮肤、肌肉、骨骼及肺部病变［6］。ILD 作为pSS 的主要系统性表现之一，对患者的生活质量和预后有很大影响，肺受累是pSS 患者死亡的主要危险因素。PALM 等［7］研究显示：肺部受累的患者在患病10 年后死亡风险较肺部未受累患者高4 倍。pSS 患病率差异较大（9%~75%）［8］，但由于大部分pSS 并发ILD 患者起病隐匿，疾病进展缓慢， 早期临床症状不明显，多数患者在出现口干和眼干等外分泌腺分泌减少症状出现多年后才出现呼吸系统表现，目前诊断pSS 肺部浸润的金标准是肺活检，同时也考虑到肺活检为有创检查，故不建议常规行肺活检。

目前pSS 并发ILD 的发病机制尚不明确，由于ILD 被认为与过早死亡有关，因此分析该病的危险因素至关重要。本研究结果显示：pSS 并发ILD 患者ESR 水平、抗Ro-52 抗体和胞浆颗粒型抗核抗体阳性率更高。SSA 抗原由Ro52 和Ro60 蛋白组成，与2 种不同的自身抗体系统有关［9-10］。以往的研究［11-13］显示：结缔组织疾病中抗Ro52 抗体与ILD有关。对系统性硬皮病和抗合成酶综合征的研究［14-15］显示：抗Ro52 抗体与ILD 的发生明显相关，并与患者较差预后有关。目前有关ILD 和pSS中抗Ro52 抗体间的关联性研究相对较少。ITO 等［16］研究显示：ILD 是pSS 的一种腺体外表现，且与pSS 患者抗Ro-52 阳性有密切关联。本研究结果显示：pSS 并发ILD 组患者抗Ro-52 抗体阳性14 例（66.7%），pSS 未并发ILD 组患者抗Ro-52 抗体阳性53 例（34.2%），组间比较差异有统计学意义，提示当pSS 患者Ro-52 阳性时应注意并发ILD 的可能。研究［17］显示：抗核抗体阳性为pSS 患者肺脏受累的危险因素，且具有一定的敏感性和特异性，与本研究结果相似。本研究结果显示：pSS 并发ILD 组患者颗粒型抗核抗体阳性11 例（52.4%），pSS 未并发ILD 组患者颗粒型抗核抗体阳性21 例（13.5%），组间比较差异有统计学意义；研究［18］显示：pSS 并发ILD 组和pSS 未并发pSS 组患者抗核抗体阳性率与抗Ro-52 抗体阳性率比较差异无统计学意义。研究［19-20］显示：pSS 并发ILD 组患者ESR 水平较高，ESR 水平升高可作为pSS 并发ILD 的危险因素，与本研究结果一致。但ESR 水平易受贫血、年龄和感染等因素影响，因此临床上需结合临床表现和实验室指标对患者的综合病情进行评价。

pSS 主要影响中年女性（年龄为40~60 岁）［21］。研究［22-25］显示：社会人口学特征（年龄、男性和吸烟）和临床症状（雷诺现象、食道侵犯及唇腺活检病灶评分）等因素影响ILD 的发生发展。本研究176 例pSS 患者中位年龄为49（39~58）岁，中位病程为24（24~48）个月，男女比例为1∶28。研究［18-19］显示：高龄和男性是pSS 并发ILD 的危险因素。WENG 等［27］发现：年龄和病程是pSS 患者并发ILD 的最显著因素。本研究中2 组患者中位病程比较差异无统计学意义；pSS 并发ILD 组21 例（100%）患者均为女性，pSS 未并发ILD 组女性患者149 例（96.1%），女性患者所占百分率组间比较差异无统计学意义，可能是由于该病本身多见于女性。本研究是单中心和小样本的临床研究。本研究结果显示：与pSS 未并发ILD 组比较，pSS 并发ILD 组患者年龄大时更易出现ILD，可能因为随着年龄增长，患者接触的可引起ILD 的因素更多，引起自身免疫功能改变，因此在临床工作中，对于年龄较大的pSS 患者，应密切关注其肺部HRCT 影像的变化，以达到早期诊断和早期治疗的目的。

综上所述，pSS 患者并发ILD 较为普遍，临床表现各不相同，呈非特异性，初始症状可能难以预测ILD 的发生。高龄、ESR 水平升高、胞浆颗粒型抗核抗体和抗Ro-52 抗体阳性者可能更易发生ILD，ESR 水平升高及胞浆颗粒型抗核抗体是pSS并发ILD 的危险因素，对临床具有一定的指导作用。由于pSS 并发ILD 的发病机制复杂，未来有必要进行大型多中心前瞻性研究，以阐明上述危险因素对pSS 并发ILD 影响的分子机制。