甲状腺微小乳头状癌复发危险因素的网状Meta 分析

齐 鹏, 孟宪瑛, 朴美花, 张 强

（1. 吉林大学第一医院普通外科中心甲状腺外科，吉林 长春 130021； 2. 吉林大学第一医院麻醉科，吉林 长春 130021）

近年来，随着甲状腺癌的发病率逐渐升高，甲状 腺 微 小 乳 头 状 癌 （papillary thyroid microcarcinoma，PTMC） 的发病率也呈上升趋势［1］。PTMC 是指直径<1 cm 的甲状腺乳头状癌，占甲状腺乳头状癌的30%~50%［2-3］。由于PTMC通常预后较好，因此对于PTMC 的过度诊断和过度治疗等问题成为研究热点［4-9］。日本内分泌外科协会［6］建议成年PTMC 患者应接受主动监测管理。最新的美国甲状腺协会指南［9］也建议将主动监测推荐为低风险PTMC 的替代方案。

主动监测的诊疗方案需要临床医生能够明确肿瘤的各项特征与预后之间的关系，目前关于PTMC 的肿瘤特征与不良预后之间关系的研究［10-11］较多。研究［11-13］显示：PTMC 患者手术治疗中进行预防性淋巴结清扫时，淋巴结转移率为42.4%，而淋巴结转移通常与PTMC 的复发有密切关联。贝叶斯网状Meta 分析法可同时比较3 种或3 种以上干预措施，综合直接和间接比较的证据，估算网络中各干预措施间的相对效果，较单一的直接或间接估算结果更为精确，同时还可对干预措施的排序和等级进行估算［14-15］。本研究采用贝叶斯网状Meta 分析方法，对大样本临床数据进行分析，探讨影响PTMC 复发的危险因素，并对其进行排序。有助于个体化制订PTMC 患者的诊疗方案并进一步促进PTMC 治疗的标准化，为PTMC的临床研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究注册本研究遵循最新的系统综述和Meta 分析方案首选报告项目指南（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses，PRISMA）［15］，已于约克大学国家健康研究所综述与传播中心的 PROSPERO 数据库中注册（CRD42022329023）。

1.2 研究策略和纳入及排除标准检索 PubMed、EMBase、Web of Science 和Elsevier Science Direct数据库，采用主题词与自由词相结合的检索策略，检索时限为建库起始时间—2022 年4 月。检索词：papillary thyroid microcarcinoma 和recurrence。本研究对部分摘录论文的参考文献及现有综述进行人工检索，查找上述数据库检索中未发现的研究。使用PICOS 工具制定文献的纳入标准：①Participants（P）：确诊为PTMC 并接受手术治疗的患者；②Intervention（I）：具有各种与PTMC 复发相关因素（如年龄、性别、肿瘤大小、甲状腺外扩张和远处转移） 的复发患者；③Comparator（C）：具有上述临床特征的非复发患者；④Outcomes（O）：评估上述临床特征是否影响PTMC 复发率；⑤Study type（S）：病例对照研究和回顾性队列研究。排除标准：不符合上述纳入标准的研究。

1.3 质量评估和偏倚采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评估纳入研究的质量。NOS 评分≥6 分的研究为高质量研究，纳入NOS 评分超过6 分的研究，同时评估所纳入研究的发表偏倚。

1.4 数据提取提取纳入研究中第一作者、来源、发表年份、随访时间、平均复发时间、患者统计数据、肿瘤特征、复发患者人数、组织背景（甲状腺炎或Graves 病）和手术相关信息等数据内容。由2 名研究员独立进行质量评估，第3 名研究员在出现分歧时参与决策。

1.5 统计学分析采用Review Manager 5.3 软件进行Meta 分析和异质性检验，以比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI） 表示，I²值判断研究间异质性并选择效应模型。采用ADDIS. 1.16.8 软件进行贝叶斯网状Meta 分析，筛选影响PTMC 复发的危险因素。ADDIS 是一种非编程软件，依据贝叶斯方法，采用马尔科夫链-蒙特卡洛随机效应模型对数据进行先验和评估，从而进行网状Meta 分析。初次迭代设定为50 000 次，比较随机效应模型和固定效应模型的偏差信息准则值判断模型的拟合程度。采用一致性和不一致性效应模型验证贝叶斯网状Meta分析的可信度，一致性效应模型为参与比较的影响因素之间直接和间接比较得到一致的结果，不一致性效应模型与其相反，一致性和不一致性效应模型结果和方差参数差异较小则可进一步证实网状Meta 分析结果的可信度。采用节点拆分模型检验拆分节点上的直接和间接比较数据评估Meta 分析一致性，结果无差异则表明其具有一致性。以P<0.05 为差异有统计学意义。采用潜在比例降低系数（potential scale reduced factor，PSRF） 检验网状Meta 分析收敛性，若PSRF 值接近于1 且达到稳定时，表明建立的模型收敛性良好，得出的结果可信度较高。采用数字化量表法将影响PTMC 复发危险因素的百分率由高到低进行排序。

2 结 果

2.1 纳入研究的文献特征共检索出2 287 篇文献，剔除重复发表和不符合纳入要求的文献2 273 篇，最终纳入14 项研究并描述其基本特征。共报道7 834 例PTMC 患者接受了手术治疗，其中302 例患者在随访中出现淋巴结复发、局部甲状腺床复发或远处转移复发。所有研究无发表偏倚。见图1。

2.2 Meta 分析和异质性检验纳入的影响因素中包括性别、年龄、多灶性、肿瘤大小、甲状腺外扩展、淋巴结转移、血管侵犯、病灶和腺体的组织学背景、放射性碘治疗、淋巴结清扫、手术切缘和甲状腺切除范围相关危险因素。经Meta 分析获取各影响因素的相关性，网状Meta 分析进行排序后，共得出6 个影响PTMC 复发危险因素。年龄［OR=0.72，95%CI：0.55~0.95］、多灶性［OR＝1.47，95%CI：1.15~1.88］、肿瘤直径>5 mm［OR=1.54， 95%CI： 1.15~2.06］、 腺外侵犯［OR=1.79，95%CI：1.36~2.35］、淋巴结转移［OR=0.21，95%CI：0.13~0.34］ 和血管侵犯［OR=2.63，95%CI：1.25~5.57］ 与PTMC 复发有相关关系（P<0.05）。性别、病灶组织学背景、腺体组织学背景、放射性碘治疗、手术切缘及甲状腺切除范围与PTMC 复发无明显相关性（P>0.05）。见表1。

表1 纳入研究的特征和质量评价Tab. 1 Characteristics and quality evaluation of included studies

对于I²值>50%的危险因素进行异质性分析，若分别排除CREACH 等［23］和SUGITANI 等［8］的研究，淋巴结转移因素的I²值为25%和50%；若同时排除此2 项研究，其I²为10%，提示可能为样本量或文章质量与其他研究存在一定的差异。若排除CHOW 等［22］和CREACH 等［23］的研究，放射性碘治疗因素的I²值为0，表明未接受过放射性碘治疗的PTMC 患者更易复发（OR=2.85，95%CI：1.78~4.56，P<0.01），提示此2 项研究中纳入患者的临床特征差异性较大。此外，淋巴结清扫与PTMC 复发具有相关关系（OR=4.70，95%CI：1.93~11.41，P=0.000 6），此结果与临床经验不符。通过查阅原始文献可知该项研究中患者大多有严重的颈淋巴结转移，因此可等同于淋巴结转移。见图2。

图2 PTMC 复发危险因素森林图Fig. 2 Forest plots of risk factors of PTMC recurrence

2.3 网状Meta 分析PTMC 复发的危险因素网状Meta 分析年龄、多灶性、肿瘤直径>5 mm、腺外侵犯、淋巴结转移和血管侵犯危险因素相关研究，按PTMC 复发危险因素的百分率由高到低排序依次为淋巴结转移、血管侵犯、肿瘤大小>5 mm、年龄、腺外侵犯和多灶性。见表2 和图3。

表2 PTMC 复发危险因素排序Tab. 2 Ranking of risk factors of PTMC recurrence

图3 危险因素的网状Meta 分析Fig. 3 Net Meta-analysison risk factors

2.4 网状Meta 分析一致性检验和收敛性分析与淋巴结转移比较，腺外侵犯和多灶性不一致性效应模型检验差异均有统计学意义（P<0.05），腺外侵犯、多灶性、年龄和肿瘤大小一致性效应模型检验（OR＝0.57，95%CI：0.37~0.83） 差异均有统计学意义（P<0.05），提示网状Meta 分析结果具有可信度。 一致性效应模型（OR=1.88，95%CI：1.18~3.01）和不一致性效应模型（OR=0.58，95%CI：0.38~0.84）的方差参数相近，提示网状Meta 分析结果具有可信度。节点拆分模型检验，每2 个参与比较的危险因素间直接比较和间接比较无显著差异（P>0.05），表明网状Meta 分析结果具有可信度。模型收敛性PSRF值均<1.00，提示网状Meta 分析模型具有良好的收敛效率，可信度较高。见图4、表3 和表4。

表3 2 种效应模型的方差参数Tab. 3 Variance parameters of two effects models

表4 节点分割模型评估PTMC 复发危险因素一致性Tab. 4 Consistency of risk factors of PTMC recurrence assessed by nodal segmentation model

图4 2 种效应模型检验PTMC 复发危险因素一致性Fig. 4 Consistency of risk factors of PTMC recurrence tested by two effect models

3 讨 论

甲状腺癌已成为内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，PTMC 所占百分率呈上升趋势［1］。目前关于PTMC 的最佳治疗方案尚未完全阐明［11，28-30］。研究［31］显示：甲状腺乳头状癌初诊手术后的复发率为 8%~23%，与甲状腺乳头状癌比较，PTMC的复发率明显降低。本研究结果显示：纳入的14 项研究中共有7 834 例PTMC 患者，经治疗后复发的患者302 例，每项研究的独立复发率为2%~14%，整体平均复发率为 3.85%。尽管大部分PTMC 患者预后良好，但仍有部分患者发生复发或远处转移等不良预后。CHOW 等［22］研究表明：经手术治疗和放射治疗后，PTMC 患者的死亡率为 1%，淋巴结转移率为 5%，远处转移率为2.5%。阐明PTMC 的肿瘤特征与预后之间关系是主动监测能否成功的关键。本研究结果显示：年龄、多灶性、肿瘤大小、腺外侵犯、淋巴结转移和血管侵犯为PTMC 复发的危险因素。LEE 等［13］认为淋巴结转移是PTMC复发的危险因素，CHO 等［27］认为年龄与 PTMC 复发有关，CHOW 等［22］认为年龄与PTMC 复发无相关性。部分研究通常会受样本大小的限制而导致研究结果出现偏差。因此，进行大样本量的Meta 分析具有一定的必要性。此外，对于放射性碘治疗、淋巴结清扫、手术切缘和甲状腺切除范围等影响因素相关治疗方法的评估不应仅关注复发率，还应关注其临床特征。接受颈侧淋巴结清扫术的患者病情更为严重，由其自身的疾病特点造成PTMC 复发率升高。研究［32］显示：男性、腺外侵犯、淋巴结转移、肿瘤大小>2 cm、远处转移和甲状腺次全切除是甲状腺乳头状癌复发的危险因素，但年龄和多灶性非甲状腺乳头状癌复发的危险因素。这与本研究结果不同，间接证实了PTMC 与甲状腺乳头状癌存在一定的差异，提示需对PTMC 单独关注。

本研究结果显示：PTMC 复发百分率排序依次为淋巴结转移、血管侵犯、肿瘤大小>5 mm、年龄、腺外侵犯和多灶性。淋巴结转移是PTMC复发最大的危险因素，其次为血管侵犯。甲状腺乳头状癌早期易发生淋巴转移，而PTMC 中央区淋巴结转移率可达 21.4%~60.0%［4，22，33］。因此，PTMC 患者手术时应同时行中央淋巴结清扫术。研究［34-37］显示：常规颈部中央清扫术可减少PTMC 复发、提高治疗效果、降低术后甲状腺球蛋白水平和降低初次手术后疾病的发病率。但更大范围的手术可能会增加永久性甲状旁腺功能减退和喉返神经麻痹等手术并发症的发生风险［38-40］。

淋巴结转移、血管侵犯、肿瘤大小>5 mm、年龄、腺外侵犯和多灶性为PTMC 复发的危险因素。临床医生可以考虑给予PTMC 患者常规的中心区淋巴结清扫术防止疾病复发，并根据危险因素分层制订个体化治疗方案。