埃克替尼联合安罗替尼或贝伐珠单抗治疗表皮生长因子受体敏感突变晚期非小细胞肺癌的效果及预后分析

李 侠, 卢虎生, 刘 坦, 孙雪竹, 刘文静

(中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院肿瘤一科, 安徽 合肥 230031)

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)人群中较为常见,多发生于肺腺癌、不吸烟以及女性患者[1]。晚期NSCLC已出现远处转移,肿瘤负荷较大,很难达到临床治愈,治疗通常以姑息性化疗、靶向治疗为主,达到改善症状、延长生存期的目的[2]。临床首选口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗,埃克替尼为我国自主研发的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,治疗晚期NSCLC有一定效果,但容易耐药[3]。近年来研究发现,埃克替尼联合抗血管生成药物有助于延长生存期并降低耐药,目前国内应用较多的抗血管生成药物如安罗替尼、贝伐珠单抗等,与埃克替尼单药应用相比,埃克替尼联合安罗替尼或贝伐珠单抗显示出更好的临床获益[4]。不过目前研究均为联合用药与单药的对比,尚未有研究对比分析两种联合用药的效果,何种方案更适合临床有待论证。本研究探讨埃克替尼联合安罗替尼或贝伐珠单抗两种联合方案的近期疗效、远期预后以及安全性。

1 对象与方法

1.1研究对象:回顾性分析2019年9月至2021年2月我院收治的107例EGFR敏感突变晚期NSCLC患者。纳入标准:①符合NSCLC的诊断标准,胸部CT显示肺内有占位、纤维支气管镜活检以及病理学检查确诊为NSCLC;②肺癌TNM分期为Ⅳ期;③基因检查显示EGFR敏感突变;④自愿接受化疗。排除标准:①近6个月参与其他临床试验;②恶病质或无法耐受化疗;③埃克替尼、安罗替尼、贝伐珠单抗禁忌证。根据患者不同的治疗方案分为A组55例和B组52例。两组一般资料比较无差异(P>0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2方法:A组给予埃克替尼+安罗替尼。盐酸埃克替尼片(贝达药业股份有限公司,国药准字H20110061),125mg/次,3次/d,口服,21d为1个周期。盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团,国药准字H20180002)12mg/次,1次/d,早餐前口服,服药2周后停药1周,即21d为1个周期。B组给予埃克替尼+贝伐珠单抗。埃克替尼用法同上。贝伐珠单抗注射液(罗氏制药公司,注册证号S20120069),7.5mg/kg,静脉滴注,每21d给药一次。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效:评价标准:完全缓解(CR):肿瘤完全消失,肿瘤标志物恢复至正常。部分缓解(PR):肿瘤缩小≥30%,肿瘤标志物降低;疾病稳定(SD):肿瘤缩小<30%或增大<20%;疾病进展(PD):肿瘤增大≥20%。客观缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。治疗1个周期后评价疗效。

1.3.2肿瘤标志物:治疗前后清晨7点采血。采用化学发光法检测血清肿瘤标志物,检测仪器为180SE全自动电化学发光仪(德国拜耳公司)。包括糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、鳞癌抗原(SCC-Ag)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、组织多肽抗原(TPA)、细胞质胸苷激酶(TK1)。试剂盒购自杭州埃夫朗生化制品有限公司。

1.3.3不良反应:记录骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、高血压、指/趾甲毒性等。1～4级不良反应参考WHO化疗药物毒性反应分级标准[5]。

2 结 果

2.1两组近期疗效比较:A组、B组的客观缓解率分别为58.18%、63.46%,疾病控制率分别为89.09%、90.38%,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组近期疗效比较n(%)

2.2两组化疗前后肿瘤标志物比较:两组血清CA125、CEA、TPA、TK1、SCC-Ag、CYFRA21-1治疗前后差值比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组化疗前后肿瘤标志物比较

2.3两组化疗不良反应比较:A组与B组的骨髓抑制、胃肠道反应、肝毒性、肾毒性、心脏毒性、皮疹、高血压、指/趾甲毒性的发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 两组化疗不良反应比较n(%)

2.4生存分析:随访2年结果显示,A组无进展19例,进展36例,无进展生存期1.6～24.0个月,中位无进展生存期17.3个月。B组无进展20例,进展32例,无进展生存期1.4～24.0个月,中位无进展生存期18.1个月。Kaplan-Meier生存曲线显示,两组无进展生存率比较差异无统计学意义(Log rank=0.067,P=0.796),见图1。

图1 生存曲线

3 讨 论

埃克替尼是目前指南推荐的一线靶向药物,不过埃克替尼通常在10个月左右出现耐药,中位无进展生存时间不足1年。为解决EGFR-TKI耐药问题,本研究采用埃克替尼联合安罗替尼或贝伐珠单抗两种联合方案治疗,对比近期疗效、远期预后以及安全性,结果显示两种联合方案治疗的客观缓解率分别为58.18%、63.46%,疾病控制率分别为89.09%、90.38%。既往报道埃克替尼联合安罗替尼治疗的客观缓解率为52.00%,疾病控制率为92.00%。在肿瘤标志物上,埃克替尼联合安罗替尼或贝伐珠单抗两种联合方案均能有效降低血清CA125、CEA、TPA、TK1、SCC-Ag、CYFRA21-1水平。既往报道埃克替尼联合贝伐珠单抗治疗中晚期NSCLC,血清CA125水平也显著降低,不过其客观缓解率为41.46%,疾病控制率为82.93%,与本研究结果相比略低,可能是地区差异、样本抽样偏倚导致。本研究两种联合方案均可延长中位无进展生存期,分别为17.3个月和18.1个月,这与Sun等[6]研究报道相符。埃克替尼联合安罗替尼或贝伐珠单抗两种联合方案均有利于提高近期疗效和远期预后,稳定肿瘤,延缓肿瘤进展。本研究报道的不良反应大多数为1～2级,这与Chan等[7]研究报道一致,骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、肝毒性等不良反应发生率较低,联合用药不显著增加毒副作用,患者可耐受。

从作用机制上分析,埃克替尼可阻断下游的蛋白激酶B信号通路、信号传导及转录激活蛋白通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路,从而阻断EGFR信号转导通路,靶向抑制EGFR激活,降低EGFR激活对肿瘤细胞的生长促进作用。安罗替尼、贝伐珠单抗均为抗血管生成药物,可竞争性结合VEGF,作用机制包括:①抑制血管生成,阻断肿瘤营养供给;②降低肿瘤间质液压力,促进淋巴引流,提高靶向药进入肿瘤组织内的浓度,从而增强治疗效果。与埃克替尼单药治疗相比,联合用药具有协同效应,双重阻断EGFR-VEGF信号通路,不仅抑制肿瘤血管生成,还能抑制HER2蛋白,延缓HER2旁路激活引起的耐药。

尽管埃克替尼联合安罗替尼或贝伐珠单抗两种联合方案的远近期疗效及安全性相当,但临床应用发现两种方案仍各有优劣:①在经济上:安罗替尼1个周期药品费用约为4296元,贝伐珠单抗1个周期药品费用约为17982元。安罗替尼的药品费用明显低于贝伐珠单抗,经济上有优势[8]。②在便利性上:安罗替尼为口服药,服用方便。而贝伐珠单抗采取静脉滴注给药,患者需住院。③在脑转移治疗上:杨泽兴等[9]研究发现对于有脑转移的NSCLC晚期患者,使用贝伐珠单抗的获益更好,这是因为贝伐珠单抗可在脑转移灶中达到较高的浓度,发挥抗血管生成作用,缓解瘤周水肿。

综上所述,埃克替尼联合安罗替尼或贝伐珠单抗治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC均可提高近期疗效,延长无进展生存期,疗效和安全性相当。临床可根据患者病情、经济条件酌情选择治疗方案。