以精神障碍为首发症状的肝豆状核变性1 例报告及文献复习

贾菲菲, 周 豪， 杨鑫, 邢若彤, 王昕睿, 蔡艳俊, 李婉玉

（吉林大学第一医院肝胆胰内科，吉林 长春 130021）

肝豆状核变性，又称 Wilson 病（Wilson’s disease，WD），是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病［1］。WD 为进行性与肝硬化有关的家族性神经系统疾病，其主要临床表现为不自主运动，病理表现为大脑双侧透镜核变性和肝脏肝细胞变性［2-4］。研究［5-6］显示：该疾病的患病率约为1∶30 000~1∶40 000，存在地区和种族差异，在各个年龄段均可发病，大多于青少年时期发病，35 岁后发病较少，是一种罕见可治愈的遗传病。WD 的发病原因为13q14.3 染色体上ATP7B 基因突变导致铜蓝蛋白合成障碍和铜代谢障碍，其临床表现多样，因受累器官及程度不同而产生差异，代谢障碍的铜可沉积于肝脏、肾脏、神经系统、角膜和骨关节等多个器官和组织［7-8］。WD 患者体内铜沉积于神经系统，以精神障碍为首发症状者较为少见，并且表现缺乏特异性，极易误诊为精神疾病。本文作者报道1 例因神经和精神症状被误诊为精神疾病、最终明确诊断WD 并出现神经系统表现的患者，结合文献复习，阐述该疾病的临床表现、发病机制、诊断和治疗方法，以提高临床医生对该疾病认识，减少误诊和漏诊的发生。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，男性，47 岁。因发现肝硬化9 年，间断呕血、黑便2 年于2022 年10 月入院。9 年前因头部和手部间断轻微震颤就诊于当地医院，肝胆脾胰多排计算机断层扫描（computed tomography，CT） 平扫⧻期增强提示肝硬化和脾大，相关检查未见明显异常。因患者有饮酒史，考虑酒精性肝硬化可能性大，震颤不除外与酒精戒断有关，患者拒绝肝穿刺进一步明确病因，出院后间断口服中药治疗。8 年前开始出现妄想和恐惧等精神症状，诊断为偏执型精神分裂症，进行心理干预联合药物（氨磺必利、西普兰、奥氮平和中药）治疗，意识逐渐恢复，但仍反复发作，未规律用药。2 年前出现肝硬化失代偿期表现、反复腹水和消化道出血，给予药物及胃镜下食管静脉曲张套扎术；18 个月前因脾功能亢进行脾切除术；1 月余前出现四肢震颤和言语不清，为求进一步诊治，就诊于吉林大学第一医院肝胆胰内科。病程中无特殊伴随症状。既往有长期大量饮酒史，摄入乙醇量为100~160 g·d－1。无特殊家族史，个人史正常。

1.2 入院查体慢性肝病面容，神志清楚，四肢姿势性震颤并伴有静止性震颤，肌张力增强，运动迟缓，语言失能，腱反射正常，脑膜刺激征和病理征阴性。

1.3 辅助检查血常规、凝血常规、尿液分析及尿沉渣定量、粪便常规、肾功、离子、空腹血糖、血脂、甲功和全血氨测定正常，感染标志物阴性，抗核抗体和抗线粒体M2 阴性，肿瘤标志物正常。肝功：γ - 谷氨酰转肽酶70.3 U·L－1，白蛋白36.0 g·L－1，总胆汁酸 56.3 μmol·L－1。肺部多排CT 平扫和心脏超声大致正常。肝胆脾胰多排CT平扫⧻期增强：①肝硬化，考虑门静脉高压，并侧支循环开放；②脾切除术后改变。

1.4 诊断治疗入院后诊断为肝硬化失代偿期。患者存在长期大量饮酒史，考虑酒精性肝硬化可能性大，因患者曾应用多种药物，不除外药物作为加重因素。需要除外遗传代谢性肝病，检查铜蓝蛋白0.03 g·L－1（0.20~0.60 g·L－1），故进一步检查血清铜 3.1 μmol·L－1（10.0~24.0 μmol·L－1），24 h尿铜10.20 μmol/24 h （0.24~0.48 μmol/24 h）。裂隙灯检查双眼角膜可见角膜色素（Kayser-Fleischer，K-F） 环，此时高度怀疑WD，提检基因检测待回报。患者存在神经系统症状和体征，应高度警惕WD，该患者为WD 神经系统受累或存在其他神经系统疾病，因震颤明显不能配合头部影像学检查。

根据WD 中Leipzig 评分系统［9］，该患者评分为8 分，诊断成立。治疗上给予驱铜治疗，因患者神经系统症状明显且为减少不良反应的发生，故增加尿铜排泄的药物，首选二疏丙磺钠，加用阻止铜吸收的药物锌剂，同时应用苯海索对症治疗，未应用抗精神药物［9］。驱铜1 个疗程后患者震颤略减轻，故给予完善头部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：①左侧额叶脑出血；②双侧多发腔隙性脑梗死，缺血灶3 个，双侧豆状核、中脑和脑桥异常信号。结合病史，符合WD 影像表现。见图1。通过目标捕获和高通量测序发现：ATP7B 基因在8 号外显子上有2处点突变，分别为c. 2333（exon8） G>T 导致氨基酸改变为p.R778L（p.Arg778Leu）和c.2353（exon8）A>G导致氨基酸改变为p.K785E（p.Lys785Glu），均为错义突变，考虑复合杂合。再次进行Leipzig评分，该患者评分为12 分，WD 诊断明确。

图1 以精神障碍为首发症状的WD 患者驱铜1 个疗程后头部MRI 影像Fig. 1 MRI images of head after 1 course of copper expulsion in WD patient with psychiatric disorder as first symptom

1.5 随访情况驱铜3 个疗程后，患者震颤稍减轻，能独立步行约5 m，且可与家人进行简短词语交流，复查尿铜10.41 μmol/24 h。出院后低盐低铜饮食，规律口服二疏丁二酸胶囊、葡萄糖酸锌片和苯海索。出院后患者未再出现妄想和恐惧等精神障碍表现。研究［10］显示：在治疗进程中，神经系统症状较肝脏症状更易进展且更难治愈，因此在驱铜的过程中需密切监测神经系统症状和体征变化及驱铜药物的不良反应。

2 讨 论

WD 主要分为肝型、脑型、其他型和混合型，神经系统的表现通常较肝脏表现出现晚［5，11-12］。神经系统改变主要有锥体外系症状和精神障碍表现，前者包括构音障碍（85%~97%）、肌张力障碍（11%~65%）、肢体震颤（22%~55%）、共济失调（约30%）、舞蹈病和手足徐动症（6%~16%）、癫痫（约6%）、口角流涎及吞咽困难等。WD 中30%~50%的患者会出现不同程度精神障碍，如认知能力下降、性格改变、情感和睡眠障碍等［6］。早期的神经系统症状通常较轻且非特异，如未治疗病情会进行性加重，出现更明显的神经异常，如构音障碍、肌张力障碍、震颤和帕金森表现［5］。精神分裂症患者也会出现类似症状，需警惕该疾病，应早期行精神分裂症阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome，PANSS） 评分，以增强临床诊断的准确性。

诊断WD 较为困难，确诊需检测一系列反映铜代谢紊乱的指标，且无唯一的检测方法作为金标准。目前常用的诊断标准是在2001 年第8 届威尔逊病国际会议上提出的Leipzig 评分，总分为4 分或更高时诊断为WD 的可能性较大，总分为2 分或更低时诊断为WD 的可能性较小［13］。因此，Leipzig 评分在最新的WD 诊疗指南中也被推荐用于诊断WD［14］。

对于大部分神经系统表现异常的WD 患者，头部MRI 较CT 更为敏感。最常见的是豆状核和尾状核，其次为丘脑、中脑、桥脑、小脑和齿状核等，常表现为T1W1 对称性低信号，T2W2 和液体衰减反转恢复 （fluid attenuated invension recovery，FLAIR） 高信号［5，15］。而单纯精神分裂症患者则会出现大脑左右不对称、白质萎缩、胼胝体增大和海马缩短等结构异常。该例患者在病程早期完善头部MRI，对WD 诊断具有重要意义。基因检测分析可以进行WD 早期筛查，基因突变分为纯和突变和杂合突变，纯和突变常与迟发性神经症状有关，对高危人群和处于无症状的临床前期患者的及时诊断并早期干预治疗有较大可能从根本上治愈疾病，避免后期繁杂的治疗及终生驱铜［6，16］。目前研究［16-18］主要通过载体介导矫正基因，但由于部分突变位点未被发现，且新的突变位点还在不断出现，基因数据库处于不断更新完善阶段，基因载体系统也处于不断探索中。因此，基因检测及治疗仍是当前研究的热点。

WD 患者经常在年轻时就已经发展为肝硬化，三分之一的患者为儿童或青少年，患者一般肝功能较好，但较易出现脾肿大，WD 相关肝硬化患者脾肿大的发生率高于非肝硬化患者［19-20］。因此，WD患者明确其肝脏特征对指导进一步治疗和预防其并发症较为关键［19］。该例患者由于早期脾功能亢进已行脾切除术，术后恢复较好。

WD 的治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终身治疗［21］。WD 是可用药物治疗的遗传代谢性疾病，药物治疗分为2 大类，一是增加尿铜排泄的药物，主要为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物［22］。该例患者因存在严重的神经系统症状，为减少不良反应发生，因此在增加尿铜排泄方面选择二巯丙磺酸钠而非青霉胺，治疗后患者神经系统症状略有好转，但药物很难使其完全控制正常。若药物无法抑制疾病进展，肝移植是一种有效的替代疗法［23］。移植后的正常肝脏会有健康的ATP7B 基因表达，转录编码出正常的铜蓝蛋白，进而促进铜排泄，甚至能够逆转肝外铜蓄积。研究［12，24］显示：肝功能处于失代偿期的患者进行肝移植后，铜代谢逐渐趋于正常，临床症状均有所减轻，神经系统症状也有明显改善，震颤减轻甚至恢复正常。也有研究［8］显示：肝功正常的患者或有严重神经精神症状的患者在肝移植后神经系统症状并未出现明显改善，远期存活率也并不理想。该例患者已进展为肝硬化失代偿期，并出现多种并发症，符合肝移植指征，移植后对神经系统的改善程度还需要进一步观察。WD 患者终生都应进行监测，一方面能够了解疾病的控制和进展情况，另一方面也可观察治疗效果。

综上所述，WD 患者需早发现、早诊断和早治疗，需尽早开始并终生驱铜治疗，如若效果不佳，可采用肝移植作为替代疗法。本文作者对1 例以精神障碍为首发症状的WD 患者临床资料进行综合分析，并结合相关文献，阐明该病的诊治要点，进一步加强临床医生对WD 引起的神经精神症状的认识，以减少临床上误诊和漏诊的发生。