原发性睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特征与预后分析

礼仕可，施文瑜，张卓，张锋，孙秀华

（1.大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044；2.南通大学附属医院肿瘤科，江苏 南通 226001；3.大连医科大学附属第二医院肿瘤科，辽宁 大连 116027）

近年来，淋巴瘤的发病率逐年上升。我国癌症统计数据［1］显示2016年新发淋巴瘤病例9万，高于2015年（新发病例8.82 万）［2］，死亡人数达5万/年。原发性睾丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma，PTL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），年发病率约0.26/100 000［3］，占所有恶性淋巴瘤的1%～2%，占所有原发性睾丸实性恶性肿瘤的1%～9%［4-5］。弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是PTL最常见的病理类型，约占80%～90%［6］。本研究收集近3年2所医院PT-DLBCL患者的临床资料，分析PT-DLBCL患者的临床特征及预后情况，同时采用Kaplan-Meier单因素及多因素Cox回归分析各临床指标对患者预后的影响，旨在为PT-DLBCL标准治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集南通大学附属医院及大连医科大学附属第二医院2000年1月1日至2022年12月31日期间诊治的PT-DLBCL患者的临床资料。纳入标准：（1）临床诊断为PTL，经穿刺或手术病理证实为DLBCL；（2）年龄≥18岁。排除标准：（1）有HIV和（或）EBV感染和（或）合并其他严重基础疾病；（2）继发性睾丸淋巴瘤；（3）既往恶性肿瘤病史和（或）同时合并其他恶性肿瘤。本研究已获得医院伦理委员会批准（2022042.115）。

1.2 数据收集

所有病例均随访至患者死亡或2023年5月31日，随访数据来源于住院病例档案及电话随访。

收集患者临床相关资料，记录一般临床特征［年龄、首发临床表现、体质量指数（body mass index，BMI）、肿瘤部位、肿瘤大小以及有无并发症］，病理及免疫组织化学指标［肿瘤细胞来源（Hans分型标准），生发中心型（germinal center B，GCB）及非生发中心型（non-germinal center B，non-GCB），CD10、CD20、CD30、CD117、CD3、BCL-2、BCL-6、MUM-1、Ki-67及PLAP］，美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分，国际预后指数（international prognostic index，IPI）评分，Ann Arbor分期，治疗方案［有无手术、化疗、放疗及中枢神经系统（central nervous system，CNS）预防性治疗，是否联合应用蒽环类药物（anthracyclines，ANT）、是否联合应用利妥昔单抗（rituximab，R）］，初治反应［完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、稳定状态（stable disease，SD）、持续进展（progressive disease，PD）］，复发部位和时间，最终生存状态。

1.3 统计学分析

采用SPSS 27.0软件进行统计分析。计数资料采用率（%）表示，计量资料采用M（P25～P75）表示。采用Kaplan-Meier单因素分析方法评估影响总生存期（overall survival，OS）的影响因素（排除了部分实验室指标或治疗方案缺失的患者），使用log-rank检验评估生存差异。采用Cox比例风险模型比较患者的生存时间。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PT-DLBCL患者的临床特征、病理及免疫组织化学指标

共纳入47例，患者年龄64（53～74）岁，BMI 24.5（22.4～25.8）kg/m2，肿瘤直径5.2（4.1～6.2）cm。具体临床特征及免疫组织化学结果见表1、2。

表1 PT-DLBCL患者临床特征Tab.1 Clinical characteristics of PT-DLBCL patients

表2 PT-DLBCL患者的病理、免疫组织化学特征Tab.2 Pathological immunohistochemical characteristics of PT-DLBCL patients

2.2 治疗方法及结局

47例PT-DLBCL患者的具体治疗方案及结局如表3所示。其中38例（80.9%）行睾丸切除术，8例（17%）未手术，1例（2.1%）手术不详；36例（76.6%）患者行全身化疗，7例（14.9%）未化疗，4例（8.5%）化疗不详；化疗方案主要为CHOP或R-CHOP方案，中位化疗周期为6个周期（1～8个周期）；12例（25.5%）患者接受放疗，28例（59.6%）接受CNS预防性治疗。参照Lugano2014疗效评价［7］进行首次评估，29例CR，3例PR，3例SD，4例PD，8例未评估，疾病控制率（disease control rate，DCR）为89.7%。

表3 47例PT-DLBCL患者治疗方案与结局Tab.3 Detailed treatment plan and prognosis of 47 patients with PT-DLBCL

2.3 患者随访

本研究中位随访时间为24个月（3～230个月），47例中8例患者失访，失访率14.7%（4/47）。随访时间内14例复发，复发率为35.9%（14/39）；常见复发部位为对侧睾丸及CNS。

2.4 影响预后相关因素分析

将一般临床特征、ECOG评分、IPI评分及Ann Arbor分期、实验室指标、免疫组织化学及治疗及疗效等相关指标进行Kaplan-Meier单因素分析，结果显示年龄≥70岁、ECOG评分≥3分、手术、LDH水平升高、Mon水平升高、未联合应用ANT、未联合应用R、单一治疗方式、初治反应无效及复发与PT-DLBCL患者不良预后相关（均P＜0.05），而Ann Arbor分期、肿瘤大小、有无合并B症状、IPI评分≥4分、化疗、化疗周期、放疗及CNS预防性治疗均与患者预后不相关（均P＞ 0.05），见表4。

表4 PT-DLBCL患者一般临床特征，病理、免疫组化指标及治疗方式与预后的相关分析Tab.4 Correlation analysis between general clinical features，pathological immunohistochemistry，treatment choices and prognosis in PT-DLBCL patients

（续表）

将单因素分析有统计学意义（P＜0.05）指标纳入Cox回归模型中，结果显示ECOG评分≥3分、未联合应用R及初治反应无效是患者预后不良的独立危险因素（均P＜0.05）。见表5。PT-DLBCL患者中位生存时间为41.6个月，1年、3年及5年生存率分别为93%、77%、59%。见图1。

表5 PT-DLBCL患者预后Cox模型多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of the Cox model of prognosis in PT-DLBCL patients

3 讨论

PTL是60岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤，80%～90%病理类型为DLBCL，大部分为non-GCB型［6］。有研究［3，8-11］发现PT-DLBCL的中位发病年龄为66～70岁，单侧无痛性睾丸肿胀是最常见的临床症状，可持续数周至数月，甚至数年，少数伴有剧痛，绝大多数不合并B症状。XU等［12］对1 169例PTL患者的回顾性研究表明确诊年龄是预后的重要影响因素，年龄＞70岁患者预后更差，与本研究结果一致。一项包含1 581例PTL患者的回顾性研究［13］证实年龄越小，预后越好。因此，临床上遇到因无痛性睾丸肿块就诊的老年男性时，要注意鉴别PTL。

尽管PT-DLBCL的表现是无害的，但它的临床病程具有侵袭性，且倾向于在免疫隔离部位（睾丸和CNS）生长及复发。研究［9］显示，患者也多复发于对侧睾丸及CNS，且与预后不良显著相关；分析原因主要是由于特定的界面屏障（血-睾屏障或血-脑屏障）的保护，使恶性肿瘤细胞在特定部位内形成一种特殊的免疫微环境，这些区域不在免疫系统的作用范围内；其次，也可能与NF-κB通路信号传导异常、染色体畸变和肿瘤浸润免疫细胞有关。因此，PT-DLBCL容易复发且OS较短，其复发甚至可以在最初治疗的15年后［14］。

WANG等［15］1项39例PTL患者的回顾性研究发现，ECOG评分≥2分、邻近组织肿瘤浸润和巨大的肿瘤直径（＞9 cm）是影响预后的因素。CHEAH等［16］研究发现年龄＞70岁、Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期、合并B症状、ECOG评分＞1分、多结外部位浸润、巨大肿块直径（＞10 cm）、高LDH及β2-MG水平、低白蛋白血症及肿瘤位于左侧睾丸是PTL患者预后的不良因素；王昀哲等［17］在63例PTL患者的回顾性研究中也得出了类似结论。此外，徐鸣睿［18］还发现未接受CNS预防性治疗也是PTL患者预后不良的影响因素；通过多因素Cox回归分析发现，进展期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期）、肿瘤直径≥7 cm、IPI评分≥2分、高β2-MG 水平是PTL患者预后不良的独立危险因素。本研究共纳入47例PT-DLBCL患者，8例失访，失访率14.7%，与学术界认可的失访率（20%）接近［7］，数据可信。本研究单因素分析结果表明年龄≥70岁、ECOG评分≥3分、IPI评分≥4分、高LDH及Mon水平、未联合应用ANT、未联合应用R、单一治疗方式、初治反应无效及复发是PT-DLBCL患者预后不良的影响因素；多因素Cox回归分析显示ECOG评分≥3分、未联合应用R及初治反应无效是PT-DLBCL预后不良的独立危险因素。而Ann Arbor 分期、未接受CNS预防、化疗周期及病理分型等与患者OS不相关。此外，多项研究［18-21］表明PT-DLBCL患者OS与病理亚型有关，GCB型比non-GCB型的PT-DLBCL患者有更好的OS，但本研究中两者比较无统计学差异，可能是样本量较少、患者治疗方案不同以及随访时间较短所致。未来需大样本、前瞻性的研究来进一步论证。

PT-DLBCL发病率低，缺乏病例及大型前瞻性试验，目前文献多为回顾性研究，尚无标准化治疗指南。公认的治疗方案包括患侧睾丸切除、化疗、放疗及CNS预防性治疗联合［8，16］，本研究患者整体1年、3年及5年OS分别为86.2%，77.9%，59.3%，联合治疗患者1年、3年、5年OS分别为93.2%，80.7%，62.5%，高于单一治疗模式（OS分别为50.0%、25.0%、25.0%），且联合治疗OS与Ⅱ期临床试验结果一致［22-23］。1项373例PT-DLBCL患者的回顾性研究［4］发现，良好的IPI评分、无B症状、使用ANT和预防性阴囊放疗与较长的OS显著相关；含ANT的化疗方案、CNS预防性治疗和对侧睾丸放疗似乎可以改善预后。一系列回顾性研究和1项IELSG10前瞻性Ⅱ期试验提示加入R联合化疗可增加疗效，改善PT-DLBCL患者预后［10，22，24-26］，但也有部分研究［5，27］未发现R化疗可以提高预后。本研究结果显示，联合应用ANT、R可显著改善PT-DLBCL患者预后，多因素Cox模型分析结果显示联合应用R是OS的独立影响因素。有研究［4，8-9，13］证实放疗及CNS预防性治疗可降低复发风险，提高生存率；但本研究未发现放疗、CNS预防性治疗与OS的相关性，可能是样本量较少且随访时间较短所致，后续研究需增大样本量，延长随访时间。

综上所述，PT-DLBCL罕见且预后差，尽早诊断且联合应用ANT、R可能改善患者预后。本研究收集2家医院的临床数据，较全面反映了PT-DLBCL患者的临床特征。另外，本研究全面分析了PT-DLBCL的临床特征、病理特征及实验室指标与预后的关系，为以后大样本、前瞻性队列研究奠定了基础。本研究属于回顾性研究，且样本量较少，存在偏倚，后续需要纳入更多所医院，收集更多PT-DLBCL患者的资料来进一步论证。