125I粒子植入在原发性肺癌治疗后复发患者中的近期和远期疗效及影响因素

王诗彤，王永槐，王若雨，王喆，马春燕

（1.中国医科大学附属第一医院心血管超声科，沈阳 110001；2.辽宁省影像医学临床医学研究中心，沈阳 110001；3.大连大学附属中山医院肿瘤中心，辽宁 大连 116001；4.辽宁省放射性粒子与热精准治疗重点实验室，辽宁 大连 116001）

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率位居我国恶性肿瘤的首位［1］。原发性肺癌主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，其中非小细胞肺癌约占 80%～85%［1］。多数原发性肺癌患者早期无典型症状，中晚期才得以确诊，错过最佳手术治疗时机。放疗、化疗和靶向药物为肺癌一线治疗手段［1-2］。近年来，多项临床研究［3-4］证实125I粒子植入治疗在中晚期肺癌治疗后局部进展或早期无法手术的肺癌患者中有较好的疗效，但目前鲜有研究探讨125I粒子植入治疗后近期和远期疗效的影响因素。因此，本研究旨在分析125I粒子植入在原发性肺癌治疗后复发患者中的近期和远期疗效及影响因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性纳入2016年1月至2023年5月期间于大连大学附属中山医院行125I粒子植入治疗的原发性肺癌治疗后复发患者。纳入标准：（1）经细胞学和病理组织学确诊为肺癌；（2）既往经化疗、放疗、靶向治疗或手术等治疗后局部进展；（3）无既往其他恶性肿瘤史；（4）一般情况尚可，无心、肺等重要器官衰竭。排除标准：（1）肝、肾功能出现严重功能障碍；（2）存在125I放射性粒子植入治疗禁忌证；（3）神志不清，认知功能障碍；（4）缺少术前或术后3个月CT影像资料。患者均签署125I粒子植入治疗知情同意书。最终本研究共纳入患者40例。本研究获得大连大学附属中山医院伦理委员会批准。

1.2 125I粒子植入治疗

1.2.1 术前准备：患者术前行肿瘤部位CT扫描，图像传入放射治疗计划系统，设计粒子分布，根据肿瘤大小、位置、与周边器官的距离，选择粒子活度，确定处方剂量。

1.2.2 粒子植入：患者采取合适体位，消毒铺巾，局部麻醉，于选定的进针点穿刺进入靶区，植入粒子。

1.2.3 术后剂量验证：术后1周内再行CT检查，观察粒子分布情况，并将图像传入放射治疗计划系统进行剂量验证。剂量学评估参数包括90%靶体积受照剂量（dose delivered to 90% gross tumor volume，D90）和100%靶体积受照剂量（dose delivered to 100% gross tumor volume，D100）。

1.2.4 术后不良反应：术后观察患者出血、气胸、血气胸等不良反应的发生情况。

1.3 近期疗效和远期生存情况评价

1.3.1 近期疗效评价：治疗3个月后，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）［5］对近期疗效进行评估，并根据近期疗效评价情况将患者分为有效组（完全缓解和部分缓解）和无效组（疾病进展和病情稳定）。完全缓解指全部病灶消失且持续时间＞4周；部分缓解指病灶缩小程度≥30% 且持续时间＞4周（图1）；疾病进展指病灶增加程度＞20%或出现新病灶；病情稳定指病灶变化程度介于部分缓解与疾病进展之间。

1.3.2 远期生存情况评价：通过电话和电子病历查询对患者进行随访，记录患者死亡情况和生存时间。生存时间为自患者行125I粒子植入治疗之日起至患者死亡、失访或随访结束的时间。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 研究对象的基本特征

本研究纳入的40例患者中，平均年龄（66.5±9.8）岁；男性34例（85.0%）；鳞状细胞癌20例（50.0%），腺癌12例（30.0%），其他8例（20.0%）；TNM分期Ⅰ期5例（12.5%），Ⅱ期3例（7.5%），Ⅲ期19例（47.5%），Ⅳ期13例（32.5%）；联合放化疗24例（60.0%）；平均植入粒子数（45±32）个，粒子活度为（0.67±0.09）mCi；术后出现不良反应21例（52.5%）。

2.2 近期疗效的影响因素

根据125I粒子植入治疗3个月后的近期疗效将40例患者分为2组，其中有效组16例，无效组24例。比较2组患者的一般临床特征和粒子治疗参数（表1），发现无效组患者术后D100较有效组明显降低（P=0.006），其余参数未见统计学差异。单因素logistic回归分析结果显示，术后D100与近期疗效有关（OR=0.950，95%CI：0.912～0.990，P=0.015）。

虽然肿瘤最长径、TNM分期和联合放化疗在单因素logistic回归分析中无显著预测价值，但既往研究认为这3个参数是影响患者的近期疗效的主要因素［6］，因此进一步将术后D100、肿瘤最长径、TNM分期和联合放化疗纳入多因素logistic回归模型中。结果表明，术后D100（OR=0.944，95%CI：0.898～0.992，P=0.023）为患者近期疗效的独立影响因素。ROC曲线（图2）表明，术后D100预测近期疗效的AUC为0.769，截点值为87.58 Gy，灵敏度为69.20%，特异度为78.30%。

图2 术后D100预测125I粒子植入治疗原发性肺癌治疗后复发患者近期疗效的ROC曲线Fig.2 ROC curve of postoperative D100 for predicting the shortterm efficacy of 125I seed implantation for relapsed primary lung cancer

2.3 远期生存情况的影响因素

中位随访时间为12个月，死亡25例，存活10例，失访5例。单因素Cox回归分析提示，肿瘤最长径与患者死亡事件相关（HR=1.243，95%CI：1.022～1.513，P=0.029）。将肿瘤最长径、TNM分期和联合放化疗进一步纳入多因素Cox回归模型中，结果提示，肿瘤最长径（HR=1.310，95%CI：1.010～1.698，P=0.042）为患者远期生存情况的独立影响因素。通过X-tile软件计算肿瘤最长径的最佳截点值为3.7 cm。Kaplan-Meier 曲线（图3）表明，肿瘤最长径≤3.7cm的患者术后生存率高于肿瘤长径＞3.7 cm的患者（log-rankP=0.006）。ROC曲线表明，肿瘤最长径预测患者远期生存情况的AUC为0.547，灵敏度为56.0%，特异度为53.3%。

图3 行125I粒子植入治疗的原发性肺癌治疗后复发患者中不同肿瘤最长径的Kaplan-Meier 生存曲线分析Fig.3 Kaplan-Meier survival curve analysis of different longest tumor diameters in patients who received 125I seed implantation for relapsed primary lung cancer

3 讨论

在我国，原发性肺癌为最常见的恶性肿瘤，其高发病率和高死亡率严重威胁人民的生命健康［1］。非小细胞肺癌作为原发性肺癌常见的临床类型，其恶性程度高，早期广泛远处转移率较高。初诊时多为中晚期为主，放化疗和靶向药物为主要的治疗方法［7］。125I作为一种放射性同位素，可通过将125I 粒子植入肿瘤组织内，由其发出的射线能杀灭肿瘤细胞而发挥治疗作用［8］。125I 粒子植入治疗作为中晚期非小细胞肺癌重要的局部替代治疗方法之一，具有创伤小、放射性元素用量少、可持续照射等特点，可弥补外科手术治疗以及化疗的缺陷［3，8-9］。目前，125I粒子植入治疗的临床研究主要集中在非小细胞肺癌，而对小细胞肺癌等罕见肺癌类型的作用鲜有报道。因此，本研究分析了包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌在内的原发性肺癌治疗后复发患者，行125I粒子植入治疗后近期疗效和远期生存情况的影响因素。

125I粒子植入治疗的近期疗效已被证实与肿瘤所受的照射剂量密切关联。术后D90与术后D100作为125I粒子植入治疗主要剂量学评估参数，与非小细胞肺癌患者近期疗效相关。对于非小细胞肺癌患者，术后D100＞80 Gy或术后D90＞128.7 Gy可提高肿瘤控制和杀灭效果［6，10］。本研究在非小细胞肺癌患者的基础上，进一步纳入小细胞肺癌等其他少见类型原发性肺癌患者。结果表明，术后D100为原发性肺癌治疗后患者行125I粒子植入治疗术后3个月疗效改善的独立影响因素，术后D100＞87.58 Gy时，提示原发性肺癌治疗后复发患者行125I 粒子植入治疗术后3个月肿瘤局部控制有效。

此外，在其他部位肿瘤患者中，术后D90和术后D100也能影响125I 粒子植入治疗的近期疗效。研究［11］提示，术后D90＞110.05 Gy可作为头颈部复发转移肿瘤患者中125I粒子植入治疗近期疗效的最佳预测因子。术后D90＞140 Gy可提高直肠癌和胸部恶性肿瘤患者的肿瘤局部控制率和总生存率［12-13］。当术后D100≥30 Gy时，有利于提高晚期食管癌患者行125I粒子植入治疗术后吞咽困难缓解维持时间和总生存期［14］。

除近期疗效评价外，本研究进一步分析了原发性肺癌治疗后复发患者行125I粒子植入治疗后远期生存情况的影响因素。结果表明，肿瘤最长径为原发性肺癌治疗后复发患者行125I粒子植入治疗术后远期生存情况的独立影响因子，肿瘤最长径≤3.7 cm可提高患者远期生存率。既往研究［15］提示，肿瘤最长径为Ⅲ期非小细胞癌患者中125I粒子植入治疗后远期生存情况的影响因素之一，肿瘤最长径＜3 cm对患者远期生存情况更有益。肿瘤最长径也与125I粒子植入治疗的近期疗效情况相关。肿瘤直径影响粒子植入治疗预后的原因如下［11］：（1）肿瘤直径较大导致肿瘤边界不清，无法准确描记靶区；（2）肿瘤内部供血可能较差，对射线抵抗较强；（3）肿瘤较大可能更易引起粒子移位。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究为单中心、小样本回顾性研究，未来仍需多中心、大样本研究进一步证实本研究结果。其次，本研究纳入的患者中，中晚期原发性肺癌患者占80%，早期原发性肺癌患者较少。

综上所述，125I粒子植入治疗后原发性肺癌治疗后复发患者的近期和远期疗效均有改善。术后D100为近期疗效的独立影响因素，术后D100＞87.58 Gy的患者近期疗效更优。肿瘤最长径为远期生存情况的独立影响因素，肿瘤最长径≤3.7 cm时患者远期生存率更高。