51例实体瘤迭合造血系统肿瘤患者的临床特点

刘畅，陈昊，王春霖，郭笑川，蔡云霞，张宁

（锦州医科大学附属第一医院血液科，辽宁 锦州 121000）

随着恶性肿瘤早期发现、早期诊断和治疗水平的提高，恶性肿瘤患者的生存期明显延长。肿瘤患者经过放疗和化疗后，伴发第二肿瘤的发病率呈逐年升高趋势［1］。恶性实体瘤在化疗和放疗后出现的治疗相关的造血系统肿瘤亦属于伴发的第二肿瘤，治疗相关性骨髓增生异常综合征或白血病是一种罕见的、致命的化疗并发症［2］，其临床预后较差。近年来，随着造血系统肿瘤治疗的进展，新型靶向药物的不断问世，以及造血干细胞移植技术的发展，造血系统肿瘤患者的生存期逐渐延长，也出现迭合实体瘤的现象。此外，还存在实体瘤与造血系统肿瘤同时发生的患者。本研究回顾性分析51例实体瘤与造血系统肿瘤重叠发生的患者资料，探讨其发病率、临床特点、发病前治疗史，并对预后进行分析。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析1999年1月至2022年10月锦州医科大学附属第一医院收治的51例原发性实体瘤迭合造血系统肿瘤患者的临床资料，包括性别、年龄、原发肿瘤、治疗方法、迭合造血系统肿瘤确诊间隔时间、迭合造血系统肿瘤的类型、生存时间等。所有患者均符合刘复生等［3］关于多原发癌的诊断标准。本研究通过我院伦理委员会批准。

1.2 临床治疗方案

不同部位实体瘤均采用常规化疗药物进行治疗。消化道肿瘤化疗药物主要为铂类化合物（顺铂、奥沙利铂）、喜树碱类、紫杉醇类以及氟尿嘧啶类药物联合使用［4］；乳腺癌化疗药物主要为多西他赛或紫杉醇联合单抗［5-6］；肺癌化疗药物主要是以铂类为基础，联合紫杉醇类、长春碱、吉西他滨、培美曲塞的联合用药方案；甲状腺癌主要采用抗甲状腺药物、手术和131I放射治疗。

1.3 诊治过程

1.3.1 骨髓穿刺和活检：骨髓细胞涂片常规瑞氏染色，骨髓活检采用常规石蜡切片苏木精-伊红染色。

1.3.2 实验室检查：多数患者行骨髓免疫分型检查和染色体检测。

1.3.3 诊断方法：造血系统肿瘤患者按照2008年世界卫生组织诊断标准［7］，根据临床表现、既往实体瘤病史、骨髓涂片及病理检查、骨髓免疫分型及染色体检查结果确定诊断。

1.3.4 治疗过程：根据患者不同的临床表现，进行个体化手术治疗、化疗、放疗等。

1.4 随访

随访时间为1～60个月，截止时间为2022年10月。随访结束后，将患者分为生存组与非生存组。生存组患者指自确诊至随访截止时间仍存活的患者，非生存组患者指自确诊至随访截止时间死亡的患者。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料用M（P25～P75）表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料用率表示，采用χ2检验进行比较。采用Kaplan-Meier法进行生存曲线分析。采用log-rank检验进行组间生存曲线的比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

51例患者中，男27例（52.94%），女24例（47.06%），男∶女=1.12 ∶1，中位年龄为55（22～85）岁。2例患者原发性实体瘤与造血系统肿瘤同时发病。

2.2 实体瘤迭合造血系统肿瘤的肿瘤类型分析

51例患者首发实体瘤的肿瘤部位分别为肺癌（13例，25.49%）、乳腺癌（6例，11.76%，包含1例结肠癌与乳腺癌并发）、甲状腺癌（4例，7.84%）、胃癌（4例，7.84%，包含1例胃癌与前列腺癌并发）、结肠癌（4例，7.84%，包含1例结肠癌与乳腺癌并发）、膀胱癌（4例，7.84%）、肾癌（3例，5.88%）、前列腺癌（3例，5.88%，包含1例胃癌与前列腺癌并发）、宫颈癌（2例，3.92%）、直肠癌（2例，3.92%）、骨肉瘤（2例，3.92%）、鼻咽癌（2例，3.92%）、肝癌（1例，1.96%）、睾丸癌（1例，1.96%）、卵巢癌（1例，1.96%）、喉癌（1例，1.96%）。

51例患者迭合造血系统肿瘤的疾病类型：急性髓系白血病（29例，56.86%）、急性淋巴细胞白血病（7例，13.72%）、慢性粒细胞白血病（5例，9.80%）、慢性淋巴细胞白血病（4例，7.84%）、骨髓增生异常综合征4例（7.84%）、浆细胞白血病（2例，3.92%）。

2.3 迭合造血系统肿瘤患者的临床表现

41例（80.4%）患者存在面色苍白、乏力等不同程度的贫血表现；20例（39.2%）患者存在出血症状；17例（33.3%）患者伴有发热；14例（27.5%）患者有胸骨压痛；10例（19.6%）患者有肝脾肿大。

2.4 骨髓涂片及活检

骨髓象：10例（19.6%）患者骨髓增生极度活跃；17例（33.3%）患者骨髓增生明显活跃；17例（33.3%）患者骨髓增生活跃；7例（13.7%）患者骨髓增生低下；17例（33.3%）骨髓增生异常综合征患者存在粒系、红系及巨核系病态造血。51例患者中，31例（60.8%）做了骨髓活检，其中8例（15.7%）网状纤维染色阳性。

2.5 实体瘤迭合造血系统肿瘤的发病时间分析

实体瘤发生后第1年（≤12个月）、第2年（＞12～24个月）、第3年（＞24～36个月）、第4年（＞36～48个月）、4年后（＞48个月）发生实体瘤迭合造血系统肿瘤的患者例数分别为10例（19.60%）、15例（29.41%）、10例（19.60%）、7例（13.72%）、9例（17.64%）。迭合造血系统肿瘤的病例数在实体瘤发生后的第24个月达到高峰，之后总体呈下降趋势。见图1。

2.6 首发实体瘤时患者的年龄

首发实体瘤的患者多为中老年人，且总体上年龄越高，迭合造血系统肿瘤的比例越高。40岁以下及70岁以上的患者较少，50～60岁患者最多。见表1。

表1 首发实体瘤时患者的年龄分布

2.7 治疗方法和预后分析

2.7.1 治疗方法：51例患者中，45例患者接受过化疗，其中2例患者同时接受放疗；4例患者接受过放疗，其中2例患者同时接受化疗；4例患者接受了手术治疗，未接受放化疗。

2.7.2 预后分析：24.00%（12/50）的患者在确诊实体瘤迭合造血系统肿瘤后存活至今，46.00%（23/50）的患者在确诊后1年内死亡，30.00%（15/50）的患者在确诊后1～5年内死亡，1例患者在确诊迭合造血系统肿瘤后未治疗而失访。本组患者中，慢性白血病患者的生存率远高于急性白血病患者，大多数慢性白血病患者的生存时间较长，而大多数急性白血病患者在2年内死亡。见图2。本组患者中，急性髓系白血病患者的生存率低于急性淋巴细胞白血病，可能与急性髓系白血病患者发病年龄高、本身存在基础疾病有关，也可能与急性淋巴细胞白血病发生率低、样本量少有关。见图3。

图2 急性白血病和慢性白血病患者的生存曲线

图3 急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病患者的生存曲线

3 讨论

实体瘤迭合造血系统肿瘤是在治疗原发性实体瘤后在一定期限内继发的造血系统肿瘤，是不常见的第二肿瘤。在现代癌症治疗过程中，随着不同化疗药物的联合使用及新型化疗药物应用于临床，患者的预期生存时间不断延长。正因如此，肿瘤化疗后实体瘤迭合造血系统肿瘤的患者数量也逐渐增加。实体瘤迭合造血系统肿瘤成为不可忽视的并发症，此类疾病已成为影响癌症患者长期生存的重要因素。

通常认为实体瘤迭合造血系统肿瘤的发生与治疗首发实体瘤的化疗药物有关，化疗药物主要包括三大类：亚硝基脲类烷化剂、拓扑异构酶抑制剂和铂化类药物［8］。这些药物均有不同程度的骨髓抑制作用。这些化疗药物可导致肺癌患者网织红细胞减少，随之患者造血功能逐渐变差，更易发生骨髓抑制并继发白血病［9］；这些药物可导致细胞结构破坏，如紫杉醇作用于细胞微管，使纺锤体失去正常功能，导致细胞无法正常分裂而最终死亡；拓扑异构酶抑制剂类如依托泊苷，可导致严重的骨髓抑制，引发感染、出血，其毒性是剂量限制性的［10］。此外，研究［11-12］发现，治疗相关性骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病与异常的DNA甲基化，基因突变，染色体核型异常（主要为5和7号染色体结构异常），特定的基因如BAALC基因、MN1基因、ERG基因的表达有关，治疗原发性实体瘤时使用的化疗药物及放疗对遗传物质的影响很可能为实体瘤迭合造血系统肿瘤的诱因。

本研究中患者中位发病年龄为55岁，但＜40岁的患者仅有4例，可见实体瘤迭合造血系统肿瘤的发生与年龄有一定的关系。实体瘤迭合造血系统肿瘤的发病人群多为中老年人，但是70岁以上患者较少，其原因可能与原发性肿瘤的生存率及年龄导致的其他健康因素有关。荆玉婷等［13］的研究表明，继发各种造血系统肿瘤的患者其免疫系统和各类免疫细胞的增殖都会受到影响。接受化疗药物治疗后，由于该年龄人群本身免疫功能低下，加之化疗药物的骨髓抑制作用和免疫抑制作用，可能导致免疫缺陷，从而对预后产生不良的影响，继发造血系统肿瘤［14］。

从发生时间来看，迭合造血系统肿瘤的患者例数在实体瘤发生后第24个月达到高峰，之后总体呈下降趋势，其原因有待进一步研究证实。实体瘤迭合急性白血病的患者均预后不良，生存期较短。急性髓系白血病患者的生存率低于急性淋巴细胞白血病，这可能与急性髓系白血病患者年龄大、存在基础疾病有关，也可能与急性淋巴细胞白血病的患者例数较少且有移植后患者有关，故仅供临床参考。鼻咽癌患者继发造血系统肿瘤较晚，均在鼻咽癌3年后发生，但确诊迭合急性白血病后生存期较其他肿瘤迭合白血病短。此外，除实体瘤迭合造血系统肿瘤的情况，少数病例还出现了首发造血系统肿瘤后迭合实体瘤的情况。因此，需要关注造血系统肿瘤治疗后发生实体瘤的情况，同时要注意化疗药物对各个组织脏器的不良反应，以减少继发性实体瘤的发生。

近年来，实体瘤迭合造血系统肿瘤的发病率明显升高，其原因与新型化疗药物有关。为防止迭合造血系统肿瘤的发生，临床医生必须根据患者的情况，权衡利弊，在治疗原发病的同时考虑发生迭合造血系统肿瘤的风险，尽量避免可能与其发生有关的化疗药物的使用。同时加强随访，预防实体瘤迭合造血系统肿瘤的发生，做到早发现、早诊断、早治疗。

本组51例首发实体瘤患者中，绝大多数患者选择手术切除后加辅助化疗。由此可见，在治疗这些实体瘤的过程当中，应当注意治疗首发实体瘤应用的化疗药物的剂量、疗程、联合方案和药物不良反应。除最大限度地提高首发实体瘤患者的生存率外，应尽量减少短期和长期并发症的发生，提前预防造血系统肿瘤的发生，从而减轻患者的痛苦，延长预期寿命。

实体瘤迭合急性白血病的患者生存期短，除了与发病年龄、人群、化疗药物的不良反应有关外，还与针对性预防实体瘤迭合急性白血病的措施不完善有关。建议首发实体瘤患者在治疗后1～2年内完善血液系统恶性肿瘤的相关检查；对于实体瘤迭合白血病患者的治疗，要兼顾肿瘤细胞的耐药性、恶性程度进行处理，联合多学科进行治疗，完善针对白血病的特异性治疗方案，以提高患者的5年生存率。