阿帕替尼联合紫杉醇及顺铂化疗方案用于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的疗效及相关因素分析

孟安娜，李 杨，张 雯，魏晓为

[1.南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）药学部；2.南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）肿瘤内科，江苏 南京 210006]

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%～85%，而晚期NSCLC约占NSCLC患者总数的1/3，患者预后通常较差，5年生存率不足6%[1]。原癌基因-1酪氨酸激酶抑制剂等小分子靶向疗法是目前治疗驱动基因阳性晚期NSCLC患者的标准一线方案，其有效率高达70%，可有效改善患者的生存状况，但对驱动基因阴性晚期NSCLC患者通常无效，该类患者的治疗主要以全身化疗为主[2]。新生血管促进恶性肿瘤生长及转移，其中血管内皮生长因子（VEGF）可促使肿瘤血管生成；而阿帕替尼是针对VEGF受体，尤其是VEGF受体-2的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，抗肿瘤活性较好，可通过影响VEGF与受体的结合来抑制肿瘤血管生成，已被广泛用于治疗晚期胃癌、肝癌等恶性肿瘤患者，并取得了明显效果[3]。紫杉醇联合顺铂（TP）化疗用于晚期NSCLC患者，虽然可在一定程度上缓解患者痛苦、控制病情进展，但存在脱发、血小板计数下降等不良反应，可能影响患者的免疫功能，整体疗效有待进一步提升[4]。目前关于阿帕替尼联合TP化疗方案在驱动基因阴性晚期NSCLC患者中应用的报道较少。因此，本研究探讨阿帕替尼联合TP化疗方案治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的效果，并分析影响疗效的相关因素，为临床进一步优化治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月至2021年12月南京医科大学附属南京医院收治的80例驱动基因阴性晚期NSCLC患者为研究对象进行回顾性分析。其中男性57例，女性23例；年龄18～75岁，平均年龄（56.12±5.60）岁。所有患者均接受2个疗程（21 d为1个疗程）的阿帕替尼联合TP化疗方案治疗，根据治疗效果的不同分为有效组（68例）和无效组（12例）。本研究经南京医科大学附属南京医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合晚期NSCLC的诊断标准[5]，存在可测量病灶，且二代测序技术检测表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、原癌基因 -1等驱动基因阴性（目标基因未发生突变、变异）；②年龄18～76岁；③病理分期[5]为ⅢB～Ⅳ期；④美国东部肿瘤协作组（ECOG）[6]评分为0～2分。排除标准：①重要脏器功能不全者；②合并其他恶性肿瘤者；③先天或后天免疫功能缺陷、严重凝血功能障碍者；④顽固性高血压者；⑤伴有消化道出血、咯血等活动性岀血情况者；⑥伴有活动性丙型病毒性肝炎或乙型病毒性肝炎者；⑦有症状或症状控制时间不足8周的脑转移者；⑧合并精神疾病者；⑨妊娠或哺乳期妇女；⑩对本研究药物过敏者或入组前已进行抗肿瘤治疗者。

1.2 研究方法 全部患者给予阿帕替尼联合TP化疗方案治疗，即：每个疗程的第1天静脉滴注紫杉醇（南京绿叶制药有限公司，国药准字H20030357，规格：30 mg/瓶）165 mg/m2，最大剂量不超过250 mg/m2，静脉滴注时间不少于3 h；第2～4天静脉滴注顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813，规格：6 mL∶30 mg）75 mg/m2，最大剂量不应超过120 mg/m2；口服阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：0.25 g/片），0.25 g/次，1次/d，早餐后30 min服用。21 d为1个疗程，治疗2个疗程后评估疗效。疗效评价标准：全部靶病灶消失，为完全缓解；靶病灶最大直径之和较基线缩小≥30%，为部分缓解；靶病灶最大直径之和较基线增大≥20%（至少5 mm），有新靶病灶出现或非靶病灶明确进展，为疾病进展；介于部分缓解与疾病进展之间，为疾病稳定[7]。将完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者纳入有效组，将疾病进展患者纳入无效组。

1.3 观察指标 ①分析影响患者疗效的单因素。收集患者入院确诊时的一般资料（年龄、性别、BMI、吸烟史及嗜酒史）、ECOG评分、病理类型、肿瘤分化程度、肿瘤最大直径、病理分期及实验室指标等。实验室指标检测：治疗前采集患者空腹静脉血3 mL，室温静置1 h后采用离心机（上海利鑫坚离心机有限公司，型号：L-400）以3 500 r/min的转速（离心半径8 cm）离心10 min，分离血清后置于-80 ℃冰箱备测。采用全自动生化分析仪（希森美康，型号：BX-3010），以酶联免疫吸附法测定癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）及神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司。另在治疗前采集患者肘静脉血3 mL，以全血为标本，使用全自动血细胞分析仪（深圳市锦瑞电子有限公司，型号：KT-6180）及配套试剂检测中性粒细胞计数和淋巴细胞计数，计算中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）。②分析影响患者疗效的独立危险因素。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2或校正χ2检验；计量资料以（）表示，组间比较行独立样本t检验；相关因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响阿帕替尼联合TP化疗方案治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者疗效的单因素分析 治疗后6例患者完全缓解，40例患者部分缓解，22例患者疾病稳定，纳入有效组；12例患者疾病进展，纳入无效组。有效组患者肿瘤分化程度为高分化占比高于无效组，病理分期为Ⅳ期占比低于无效组，CEA、CYFRA21-1、NSE及NLR水平低于无效组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 影响阿帕替尼联合TP化疗方案治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者疗效的单因素分析

2.2 影响阿帕替尼联合TP化疗方案治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者疗效的多因素Logistic回归分析 以驱动基因阴性晚期NSCLC患者疗效为因变量（无效=1，有效=0），以肿瘤分化程度、病理分期、CEA、CYFRA21-1、NSE、NLR为自变量，进行量化赋值，见表2。多因素Logistic回归分析结果显示，病理分期为Ⅳ期和CEA、CYFRA21-1、NSE、NLR水平升高是影响驱动基因阴性晚期NSCLC疗效的独立危险因素（P＜0.05），肿瘤分化程度为高分化是独立保护因素（P＜0.05），见表3。

表2 量化赋值表

表3 影响阿帕替尼联合TP化疗方案治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者疗效的多因素Logistic回归分析

3 讨论

报道显示，超过30%的NSCLC患者确诊时已处于晚期，无法给予手术治疗，只能采取免疫或生物治疗、化疗等保守治疗方式来改善预后[8]。TP化疗方案是目前临床治疗NSCLC效果较好的一线化疗方案，可降低血清CEA和VEGF水平，延长患者生存期[9]。但对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者而言，该化疗方案效果欠佳，患者预后较差[10]。目前阿帕替尼对较多恶性实体瘤均有良好疗效，但关于其辅助TP化疗方案对驱动基因阴性晚期NSCLC患者的效果及其相关影响因素仍缺乏高质量的临床报道[11]。因此，本研究对此展开研究。

本研究中，80例患者接受2个疗程的阿帕替尼联合TP化疗方案治疗后无效率仅为15.00%，这与既往报道相似[12]。推测原因，TP化疗方案的协同效应较为独特，其中紫杉醇能够阻止肿瘤细胞微管蛋白解聚，使有丝分裂停止；顺铂可影响肿瘤细胞DNA复制，从而发挥抗肿瘤作用[13]。而阿帕替尼可选择性作用于VEGF受体-2的腺苷三磷酸结合位点，调控肿瘤生长，其对VEGF/VEGF受体-2信号通路具有抑制作用，可减少丝裂原活化蛋白激酶的形成，使血管内皮细胞增殖受限，发挥抗肿瘤效应，并可减少化疗药物用量，减少不良反应，强化化疗效果，阿帕替尼辅助TP化疗方案可发挥独特的协同效应，强化抗肿瘤作用，改善驱动基因阴性晚期NSCLC患者的治疗效果[14]。

本研究结果显示，病理分期为Ⅳ期是影响驱动基因阴性晚期NSCLC患者疗效的独立危险因素，肿瘤分化程度为高分化是影响患者疗效的独立保护因素。推测原因，病理分期越晚，意味着肿瘤浸润与转移的风险越高，导致驱动基因阴性晚期NSCLC患者疗效越差；而肿瘤分化程度越高则恶性程度越低，患者疗效越好[15]。此外，本研究结果显示，CEA、CYFRA21-1、NSE及NLR水平升高是影响驱动基因阴性晚期NSCLC患者疗效的独立危险因素。推测原因，CEA、NSE及CYFRA21-1在驱动基因阴性晚期NSCLC患者血清中的表达水平均明显上升，可通过影响肿瘤细胞生长与增殖，加速肿瘤细胞侵袭和转移，最终影响患者治疗效果[16-17]。而NLR升高间接反映驱动基因阴性晚期NSCLC患者机体内可能出现利于肿瘤侵袭转移的炎症微环境，通过影响肿瘤细胞增殖与凋亡、促使肿瘤血管生成等途径诱导肿瘤细胞恶化，加速肿瘤进展[18]；而此时会有大量中性粒细胞增殖并释放入血，诱导肿瘤细胞浸润转移，影响抗肿瘤免疫效应，导致患者疗效不佳。这些提示临床可通过检测CEA、CYFRA21-1、NSE及NLR水平评估驱动基因阴性晚期NSCLC患者疗效。但本研究还存在不足之处，如观察时间较短、未分析患者远期生存情况等，故今后应进行更深层次研究以进一步探讨。

综上所述，阿帕替尼辅助TP化疗方案治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者效果良好，病理分期、肿瘤分化程度、CEA、CYFRA21-1、NSE、NLR水平与患者治疗效果密切相关，临床应加以重视。