中西医对AECOPD发病认知及药物治疗进展

任泓沁 赵倩 姜姣 杨文 付爱双 张婉 戈艳蕾

1 华北理工大学附属医院呼吸内科 河北唐山 063000;2华北理工大学附属医院工会

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一类以咳嗽、咳痰和呼吸困难及持续气流受限为主要特点的呼吸系统慢性疾病,通常以长时间吸入有害颗粒或气体为主要原因,且病情呈进行性发展,为重大的全球健康问题[1]。据估计,中国患有COPD的总人数约为1亿,60岁以上的成年人中COPD的发病率超过27%[2]。但由于对COPD的认识不足导致慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)成为COPD患者住院的主要原因。AECOPD被定义为呼吸道症状恶化导致常规治疗改变,可导致患者身体机能恶化且可能存在过早死亡和劳动能力损失,间接负担甚至更重,对患者的生活质量产生深远的负面影响[3]。目前西医治疗方案主要以缓解临床症状、控制病情进展为主,但增加了患者经济、心理负担。随着祖国传统医学的发展,中医药越来越广泛应用于各种疾病的诊疗,并且取得较好疗效。本文就中西医对AECOPD不同认知及药物治疗进行探讨,为中西医结合治疗AECOPD提供思路。

1 西医对AECOPD发病机制的认知

1.1炎症机制 当机体接触到有害气体对气道产生刺激,促使机体不断地释放各类炎症细胞及炎性介质,共同刺激气道黏膜导致黏液分泌增加及气道不可逆性的损伤[4]。相对于稳定期COPD患者,AECOPD患者体内炎症细胞及肿瘤坏死因子-α(Tumour necrosis factor alpha,TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素(Interleukin,IL)-8和IL-6等炎性细胞因子水平显著升高,TNF-α和CRP高表达可促进气道重塑及气道平滑肌痉挛,影响气道气流的稳定性[5-6]。IL-8作为一种趋化细胞因子,可趋化中性粒细胞聚于气道黏膜,同时抑制其凋亡,诱导释放蛋白水解酶引起肺泡上皮和肺血管内皮的损伤,导致肺血管的通透性增加,最终加重炎症反应[7]。

1.2氧化/抗氧化失衡机制 细胞氧化和抗氧化机制之间基本平衡在维持呼吸系统的生理功能方面起着至关重要的作用。氧化剂包括外源性或内源性来源,会导致生物分子如脂质、DNA和蛋白质的损害,而脂质是首先受到损害的物质之一[8]。研究发现在AECOPD患者体内氧化应激生物标志物显著高于稳定期患者,氧化负荷大量消耗抗氧化剂,氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡提示AECOPD患者存在氧化应激的加剧,进一步通过增加炎症反应、皮质类固醇抵抗、加速肺和细胞衰老等过程进而直接或间接损伤气道和肺部导致病情恶化[9-11]。

1.3蛋白酶/抗蛋白酶失衡机制 肺细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)包括基底膜、气道固有层和肺泡间质。基底膜主要蛋白质成分包括胶原蛋白IV和层粘连蛋白,固有层和间质主要蛋白成分包括纤维状胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖;上述物质紊乱可导致肺组织重塑,从而影响COPD患者气道壁纤维化和肺气肿[12]。ECM的降解由内源性蛋白酶调节,其中主要包括基质金属蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶,其活性分别由α1-抗胰蛋白酶和金属蛋白酶的组织抑制剂调节,这些蛋白酶和抗蛋白酶之间的平衡一旦打破,均可使肺组织结构遭到破坏,导致弹性蛋白丧失降低肺组织弹性,诱发肺气肿[13]。不仅如此,有研究发现在AECOPD期间,ECM成分的周转增加,导致弹性蛋白、胶原蛋白和蛋白聚糖等ECM成分的酶促降解,并提议将这些ECM片段作为预测COPD进展的潜在生物标志物[14]。

1.4免疫机制 支气管上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等涉及的先天免疫系统参与COPD发病的各个环节,导致支气管慢性炎症持续存在、细菌定植以及肺结构和功能的破坏[15]。辅助性T 细胞(T helper cell,Th)17和调节性T细胞介导的促炎和抗炎免疫反应不平衡会加重肺组织损伤[16]。COPD患者体内Th1/Th2细胞分化紊乱,可导致体内免疫应答失衡,进而引起持续性炎症反应、气道重塑和肺气肿[17]。除此之外,自身免疫也在COPD患者中存在潜在作用,自身抗体存在于血清中,其中一些抗体与特定的疾病表型相关,并且某些自身抗体和疾病严重程度之间具有相关性[18]。随着疾病的发展,适应性免疫系统的激活逐渐衰竭,COPD恶化的表现和过程反映了肺部适应性免疫系统的残留能力[19]。

1.5其他机制 除以上所提及的发病机制外,细胞衰老、细胞凋亡、细胞自噬和细胞修复、肠道微生物群落失衡等机制也与AECOPD发病存在密切关系[20-21]。各种发病机制在疾病的发生发展中并非单独存在,而是相互影响。

2 中医对AECOPD病机的认知

2.1古代医家对AECOPD病机的认知 祖国传统医学中并无AECOPD的明确记载,而是根据其咳嗽、咳痰、喘息的临床特点及病情进展情况,将其归属于“咳嗽”、“肺胀”、“喘证”等范畴,但其中以“肺胀”症候与AECOPD的临床表现最为相符[22]。肺胀一词最早见于《黄帝内经》,其中《灵枢·经脉》提到“肺胀满膨膨而喘咳”,指出肺胀的临床表现,而明确提出肺胀的病名及病位是《灵枢·胀论》。汉代张仲景所著《金匮要略》首次提到越婢加半夏汤和小青龙加石膏汤分别用于治疗热重饮轻和饮重热轻的肺胀,认为该病与“痰饮”有关,从另一方面提示肺胀病机主要为外邪闭肺,风遏水停,肺失宣发肃降。隋朝太医巢元方所著《诸病源候论》曰“肺虚感微寒而成咳……,故谓之咳逆上气也”,认为肺虚是肺胀的致病条件,感受外邪后正邪相搏于肺部所致,肺失宣肃,肺气上逆为发病的根本机理。北宋王怀隐等人编纂的《太平圣惠方》中提到“夫肺主于气,若脏腑不和,肺气虚弱……,则喘息不调,故令喉中作水鸡声也”认为痰饮留滞阻塞气道为肺胀发展的重要机制,而另一由宋代政府组织编纂的著作《圣济总录》中所言“所谓上气者,盖气上而不下,升而不降,……肺胀叶举,诸脏之气又上冲而壅遏,此所以有上气之候也”则着重强调气逆这一病机,同时首次提出“肺胀叶举”理论。元代朱丹溪所著《丹溪心法》中的“肺胀而咳……,此痰挟瘀血碍气而病”,首次提出痰液中夹杂瘀血,认为于痰挟瘀血为肺胀病机,痰瘀阻滞致肺气不能宣通。金代刘完素和张从正分别编撰的《素问病机气宜保命集》和《儒门事亲·病机》均认为肺胀可由郁火滞肺导致。明代龚廷贤的《寿世保元·痰喘》认为本病的发生是寒痰水饮之邪射肺所致,而吴正伦所著《脉症治方》认为肺胀病机为火热伤肺使肺气郁结所致。“痰夹瘀血碍气而胀”是由清代张璐撰写的《张氏医通》提出,其认为肺胀以实证居多,其发生与痰浊、血瘀有关,并与多脏腑均有联系。同时期的李用粹所著《证治汇补》提及“又有气散而胀者,……,当参虚实而施治”,强调了肺胀虚实夹杂的复杂病机特点,当分虚实辨证施治。通过历代医家对肺胀的探索,为肺胀的现代诊治提供了重要的意义。

2.2现代医家对AECOPD病机认识 现代医家在前人的理论基础之上对AECOPD的病机进一步研究与完善。AECOPD病位在肺,但可由肺及脾、肾两脏,肺为气之主,主通调水道,肾为气之根,主纳气,脾为气机升降之枢纽,主运化水液。刘建秋[23]认为外邪犯肺是导致AECOPD的主要原因,外邪入体致肺气宣降失常,影响呼吸出入,肺气雍滞而致肺气胀。洪广祥[24]认为阳气虚损是其发病的首要内在因素,风寒外侵是最主要诱因,而痰瘀互结,深伏肺络是AECOPD反复发作的宿根。刘小虹[25]认为脾肺分别在气、津液、经络以及五行之间存在相互联系,在疾病病程中痰浊、瘀血相互影响,终致痰瘀胶结,久之郁而化热,耗损肺脾之气,复感外邪后致病情急性加重;刘教授同时遵循“三因制宜”思想,结合岭南地区的确实情况,认为肺脾气虚是当地COPD的病机特点,痰浊瘀阻贯穿该病的全程。孙增涛[26]指出正虚感邪,正虚责之肺、脾、肾三脏功能失调,未能驱邪外出,致气滞、痰凝、血瘀等病理变化,因此气虚痰瘀,外邪引动为AECOPD的核心病机。李建生等[27]认为痰热日久损伤气阴,气虚则气化津液无力,津液不得正化反酿成痰浊而使阴津生化不足,从而将AECOPD的病机总结为痰瘀互阻或痰邪(痰热、痰浊)阻肺,常兼有气虚或气阴两虚,两者相互影响,其中以痰瘀互阻为病机关键。除上述医家外,还有大量医家对AECOPD病机作出论述,各医家关于AECOPD的病机各有侧重点,但归结起来以正虚、痰、热、瘀为本,具体表现在肺、脾、肾三脏亏虚,病性为本虚标实,外邪侵袭为急性加重的主要外因,痰、瘀、热为AECOPD之标实。

3 中西治疗AECOPD的药物研究进展

3.1西医治疗药物 Moghoofei M等的一项荟萃分析显示COPD患者细菌感染后AECOPD患病率约为50%,其中20%可能是细菌和病毒感染同时发生的合并感染[28]。因此对有感染性加重证据的患者进行经验性抗生素治疗,随后再根据痰培养或其他检查结果给予针对性的抗生素已成为常规诊疗流程。目前建议对有三个主要症状(呼吸困难、痰量增加和脓性痰),或有两个主要症状(任意症状加脓性痰),或需要机械通气(有创或无创)的AECOPD患者使用抗生素治疗[29]。尤其是在病毒感染引起急性加重时,应用更灵敏和快速的方法明确诊断疾病的真正的病原体,有助于对感染的AECOPD患者进行更精确的治疗。支气管舒张剂在AECOPD的治疗中有重要地位,通过调节支气管平滑肌的功能达到舒张支气管的作用,临床常用的有β2受体激动剂、抗胆碱能药物和茶碱类药物。还有一些新型药物如苦味受体激动剂、E型前列腺素受体4激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂、Rho激酶抑制剂和松弛素受体4激动剂等尚处于研发阶段[30]。目前指南推荐优先选择单用短效β2受体激动剂(如特布他林、沙丁胺醇等)或联合短效抗胆碱能药物(如异丙托溴铵)吸入治疗,上述药物治疗12～24h后,病情改善不佳时可考虑联合应用茶碱类[31]。糖皮质激素抗炎作用较强,AECOPD患者全身应用糖皮质激素后可以减轻患者呼吸困难的症状,改善机体缺氧及二氧化碳潴留,缩短住院时间,减少复发风险[32]。Leuppi JD等在2013年提出激素治疗AECOPD的最佳剂量(泼尼松40mg/d)和治疗持续时间(5d)的观点[33]。但全身应用皮质类固醇较雾化吸入皮质类固醇不良反应更多,因此吸入性用药在某些患者中可替代或部分替代全身性用药[34]。痰量增多是AECOPD特征之一,乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)作为一种抗氧化剂和黏液溶解剂在临床中使用较为广泛。一项荟萃分析显示NAC可以提高AECOPD患者的症状改善率,改善肺功能,增强机体的抗氧化能力[35]。但该项研究规模较小,需要更大规模研究来进一步证实其在AECOPD患者中的有效性。虽然西医在临床上治疗AECOPD占据重要地位,但不能达到给予患者个体化治疗,存在一定局限性。

3.2中医治疗药物 AECOPD常见风寒袭肺、痰热壅肺、痰浊阻肺、外寒内饮等证,证型可单独存在也可互相夹杂,治疗上应遵循“急则治其标,缓则治其本”的原则[36]。风寒袭肺证治法以宣肺散寒,止咳平喘为主,方药如三拗汤,李艳青等[37]对154例风寒袭肺型AECOPD患者分组研究,在常规西医治疗基础上加用三拗汤,发现患者临床症状体征积分和血气分析指标得到改善,其疗效明显优于常规西医治疗。痰热壅肺证治法以清肺化痰、降逆平喘为主,方药如清金化痰汤。霍会爱等[38]纳入80例痰热壅肺型AECOPD患者将其分为两组,加用清金化痰汤的患者中医症候积分显著降低,患者临床症状改善,炎症因子水平降低,且不良反应发生率低。痰浊阻肺证治法以燥湿化痰,宣降肺气为主,方药如二陈汤合三子养亲汤。徐红等[39]将112例痰浊阻肺型AECOPD患者分为两组,结果发现与常规西药治疗比较,采用联合二陈汤合三子养亲汤治疗更有利于缓解患者临床症状,改善肺功能,减轻炎症反应,提高临床疗效,患者生活质量评分更高。外寒内饮证治法以疏风散寒,温肺化饮为主,方药如小青龙汤。张美萃等[40]通过对98例AECOPD(外寒内饮型)患者分组研究发现,小青龙汤联合西医疗效总有效率高于对照组,能更好且安全地缓解的炎症反应,预防气道重塑,改善肺功能。痰、瘀在AECOPD病程中起到重要作用,痰瘀互结证治法以活血化痰祛痰为主,方药如桂枝茯苓丸。唐军伟等[41]对60例痰瘀互结型AECOPD患者研究发现在常规西医治疗基础上联合桂枝茯苓丸可以提高治疗总有效率,改善血气指标,提高抗炎能力。除上述证型及药物,中医辩证治疗AECOPD的方药还有很多。除口服用药外,中药雾化、穴位贴敷、穴位注射等方法也在中医诊疗中开展[42]。随着中医的现代化发展,中成药作为临床上常用的典型代表,包括清热解毒抗炎类如血必净注射液、痰热清注射液;扶正中药注射剂如参麦注射液;活血化瘀类如丹参注射液等[43]。目前已有研究揭示中成药注射液联合西医常规治疗与单用西医常规治疗可以更好地使患者从中获益[44]。

4 总结与展望

AECOPD作为常见的呼吸系统疾病,中医与西医的对其认知各有特点。在西医常规治疗的基础上联合中药应用,不仅可以弥补各自的不足,还可以达到更好的治疗效果。中药化学成分复杂,通过多靶点、多机制干预疾病的治疗,但其具体分子调节通路尚不明确。在现代科学研究(如网络药理学等)的基础上对中药进行深入研究,进一步探索中药制剂的活性成分,寻找治疗相应治疗靶点,为未来探究中药在治疗AECOPD的关键靶蛋白及药理作用机制提供新的线索及科学依据。