围手术期急性肾损伤及其风险预测研究进展

张梦新 曾江维 冯凯 李金玉 部璇 张于 戈艳蕾 白静

1 华北理工大学附属医院重症医学科 河北唐山 063000;2唐山市人民医院重症医学科;3华北理工大学附属医院呼吸科

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)指短时间内肾功能持续减退的临床综合征。据统计,术后患者中AKI发病率达25%;且预后欠佳,AKI病死率为28%～90%,是临床上的急危重症[1,2]。围手术期AKI的发病率逐年升高是当今临床亟待解决的问题,构建AKI风险预测模型,准确评估其发生风险是近年临床预警研究领域热点,良好的预测模型对AKI风险患者具有高达80%的识别率,仅使用患者住院时长、体质量指数、白细胞计数最大值等24个重要指标进行预测时仍有良好性能[3],本文就AKI预测模型的研究进展综述如下。

1 围手术期AKI

1.1定义及诊断 围手术期AKI指术前5～7d至术后7～12d发生的以肾功能急剧减退为特征的临床综合征,表现为肾小球滤过率突然下降、伴随血清肌酐(serum creatinine,Scr)浓度增加或尿量减少,或两者都有[4]。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)确立的最新AKI诊断标准如下:48h内血Scr水平升高≥0.3mg/dL(≥26.5umol/L)或超过基础值的1.5倍及以上,且明确或经推断肾功能损害发生在7d之内;或持续6h尿量<0.5 mL/kg·h[5];目前临床上使用上述标准诊断AKI,仍会存在漏诊或滞后诊断的可能[6]。Scr水平或尿量作为AKI的诊断标准受多种因素影响[7],Scr水平在反映肾小球滤过率的同时还受代谢分泌的影响,且Scr水平升高常在肾脏损伤后的48～72h,而尿量易受到多种非肾性因素的影响,如:药物代谢、体内液体容量状态等。AKI病情进展迅速,缺乏高特异度和灵敏度的诊断指标,临床上难以对其早期诊断[8],从而延误治疗、影响预后。早期识别AKI是当前临床诊治的难点[9],因而对AKI高危患者的早期风险预测尤为重要。

1.2发病机制 患者术前的机体状态、术中麻醉药物的种类及麻醉方式、术中机体内环境的改变、手术创伤和机体应激反应等围手术期的多种因素均可能导致AKI的发生。目前,临床上将AKI分为肾前性、肾性和肾后性。

1.2.1肾前性AKI 肾前性AKI主要由肾毛细血管灌注压减低所致,原因包括:细胞外液减少、有效循环血容量下降、入球小动脉收缩或出球小动脉扩张。

1.2.2肾性AKI 肾性AKI以缺血和或肾毒性物质导致的急性肾小管坏死(acute tubual necrosis,ATN)最为常见。ATN的病因可分为三类:(1)肾组织缺血缺氧:在围手术期,术前患者机体状态及术中麻醉可能诱发的低血压性休克均可导致肾组织持续低灌注,介入手术或血管手术后的急性动脉栓塞、夹层动脉瘤撕裂等可能导致肾血管的阻塞。(2)中毒性损伤:各种内外源性毒素均可直接导致肾小管上皮损伤。(3)炎症反应:炎症反应直接损伤血管内皮细胞,同时肾小管细胞产生的白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子等炎症介质也可损伤内皮细胞。

1.2.3肾后性AKI 肾后性AKI主要是由于尿路梗阻,尿路压力增高反向传导至肾脏所致,手术因素较少导致此类AKI发生。

AKI的发病因素复杂,肾缺血低灌注、肾缺血-再灌注损伤、肾动脉栓塞、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统及炎症反应和氧化应激反应的激活、肾毒性物质等都均会导致AKI的发生和发展。

1.3危险因素 围手术期AKI相关危险因素可以分为术前、术中、术后三个方面。术前危险因素在于患者自身机体状态,内环境代谢紊乱、恶性肿瘤、冠心病、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病等基础疾病会损伤肾血管及肾小球滤过功能,导致围手术期AKI风险升高[1]。术中危险因素包括手术和麻醉两方面。对机体而言,手术可能引起横纹肌溶解,也可能出现血容量骤降、低氧血症以及机体应激反应、炎症反应的发生。麻醉剂的种类和剂量、麻醉方式的选择及麻醉过程中机体血流动力学的管控均与AKI的发生有关。术后的危险因素一是肾毒性药物的应用,如血管造影剂、氨基糖苷类抗生素、利尿剂等;二是术后机体状态变化,心脏术后心排血量的改变、手术相关感染、移植术后的免疫排斥反应等均可导致AKI。

2 生物标志物

目前临床上诊断AKI的关键指标为Scr水平和尿量,但两者具有局限性和滞后性。寻找预测AKI效能更高的生物标志物成为当今临床预警研究热点[11,12]。目前AKI的生物标志物主要包括[13]金属蛋白酶组织抑制剂-2(Tissue inhibitor of metallo proteinase-2 , TIMP-2)、胰岛素样生长因子结合蛋白-7(Insulin-like growth factor binding protein 7, IGFBP-7)、肝型脂肪酸结合蛋白(liver fatty acid binding protein,L-FABP)、中性粒细胞明胶酶相关脂质沉积蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、白细胞介素-18(Inter leukin-18,IL-18)、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG)等。生物标志物有助于预测AKI的发生及严重AKI患者的死亡风险,但现有生物标志物在临床上预测AKI均存在一定局限性,尚需寻找高特异度及灵敏度的生物标志物[11,14]。

AKI病理生理机制复杂,单一的生物标志物预测AKI难以获得良好的预测效能。L-FABP是一种能够结合疏水脂质的配体,肾损伤时,尿L-FABP水平会迅速升高,且持续高水平表达,但其预测性能受合并肝肾疾病的影响[15-17]。NAG是存在于近端肾小管细胞中的溶酶体酶,肾脏受损后,NAG被释放随尿液排出,对AKI有一定的诊断作用[18]。NGAL是一种脂质运载蛋白,其可诱导成人肾脏上皮细胞形成,且与机体内的免疫反应、炎症表达、肿瘤生长以及脂质代谢均高度相关[19]。目前NGAL已被认为是预测肾小管损伤有效的标记物。有研究显示在ST段抬高型心肌梗死患者中,NGAL可早于Scr等提示肾小管损伤[20,21]。另外Banai等[22]发现NGAL是经皮冠状动脉介入术后并发AKI的独立预测因子。但NGAL升高易受高血压、慢性肾脏病等AKI合并症的影响,特异度不高[23]。IL-18在AKI发生后4～6h即可在尿液中检测到,12h达高峰。但其在心肺损伤、尿路感染、脓毒症、免疫性疾病中表达水平也会升高,因此预测AKI特异性欠佳[24,25]。

不同生物标志物根据各自特性联合应用可能获得更大的诊断效能,尿NAG与L-FABP联合应用在对AKI的诊断以及改善AKI的风险预测方面均优于单独的生物标志物[24,26]。现阶段发现的AKI生物标志物中,尿液TIMP-2浓度和IGFBP-7浓度的乘积(TIMP-2·IGFBP-7)最具代表性。TIMP-2是一种金属蛋白酶组织抑制剂,参与肾脏发育及免疫调节过程。IGFBP-7是一种胰岛素样生长因子结合蛋白,血、尿均可检测出,在各脏器中以肾脏表达最多,在肾小球、肾小管的表达水平各不相同[27-29]。尿液中TIMP-2·IGFBP-7能够在肾小管上皮细胞损伤的早期出现高表达,并且可在12h内预测AKI 2～3期的发生,显著提高AKI预测效能[30,31]。研究显示TIMP-2·IGFBP-7在术后危重患者AKI风险预测中表现良好,合并糖尿病、慢性肾脏病不会影响其预测效能[32,33]。当前对于TIMP-2·IGFBP-7的研究样本多为外科术后患者,可能存在选择偏倚,未来应当将研究人群多样化,以分析其在不同人群中的预测效能。此外,还应进一步分析标本获取时间与预测效能存在的关系,以明确TIMP-2·IGFBP-7在不同类型AKI中的生化代谢机制,从而指导不同程度AKI的诊断与临床干预靶点。各项研究生物标志物的具体机制不同,上述生物标志物支持早期诊断AKI的数据尚不完善,还需进行严格的验证。

3 预测模型研究

近年,围手术期AKI发病率逐年增高,直接影响患者远期预后[34]。构建围手术期AKI预测模型以早期发现AKI,可为临床治疗提供有效指导。当前手术相关的AKI研究大致可分为心血管手术和非心血管手术两类。

3.1心血管手术AKI风险预测模型研究 Demirjian等[35]将围手术期相关影响因素纳入研究,建立心脏手术后AKI预测模型,并对该模型进行外部验证。结果显示,在术后72h内和术后14d内AUC分别为0.876(95%CI:0.907～0.926)和 0.854(95%CI:0.850～0.861),提示该模型对中重度AKI具有良好的预测效能,但需进一步研究确定使用该预测模型能否改善患者的临床结局。一项关于心脏瓣膜置换术后AKI的研究显示,血红蛋白、纤维蛋白原、血清尿酸、体外循环时间为心脏瓣膜置换术后AKI的独立危险因素,且据此构建的模型具有良好的预测效能[36]。Coulson等[37]致力于开发更简单的、可用于临床风险分层的心脏手术后AKI预测模型,其研究共纳入22731例心脏手术患者,结果显示当AKI作为观察终点时,其开发的简易模型与传统的10个变量的复杂模型之间无显著差异。Kuno等[38]经皮冠状动脉介入术后AKI研究中,采用机器学习技术构建的预测模型能够以较少的临床变量进行充分的风险量化,易于筛选高危AKI患者,该技术可优化预测模型,提高已有模型的普适性。以上心血管手术AKI预测模型均具有良好的预测效能,但均有研究样本单一、模型普适性较低的特点,未来还需要更多的外部验证和重新校准以便广泛使用。

3.2非心血管手术AKI风险预测模型研究 Bell等[39]关于骨科术后AKI的研究证明:年龄、男性、糖尿病、低肾小球滤过率、应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、处方药物数量等是术后AKI的独立预测因子,该研究中开发的预测模型对接受骨科手术的患者具有良好的预测性能,但该研究数据均为骨科手术环境中的常规收集数据,仍需要大样本随机对照试验进一步验证。Lee等[40]基于梯度提升算法建立的预测模型对于肝移植术后AKI具有很高的预测效能,且基于此模型开发的风险估计器可在手术结束时预测AKI,并可用于实时预测。Bao等[41]在成人原位肝移植术后AKI研究中,基于手术时间和终末期肝病血清钠评分建立的预测模型,其AUC为0.762,敏感性79.3%,特异性61.4%,该模型在识别术后AKI高风险患者方面具有预测价值,利于临床实践应用,但由于为单中心回顾性研究,可能出现样本选择偏倚,同时存在样本量较小的问题。

目前手术相关AKI危险因素及风险预测研究多是单中心、单病种取样,虽然结果均具有良好的预测效能,但研究的手术类型单一、样本量小,研究结论普适性较差。未来应该基于一个大样本量、数据全面、包含不同类型手术的数据库研究围手术期AKI,从而得到普适性结论,为临床工作提供较大的参考价值。

4 展望

围手术期AKI发病率呈升高趋势,预后不良。早期、及时诊断AKI是关键。围手术期AKI相关的早期风险预测常使用以下两种方法:一是寻找高灵敏度、高特异度的生物标志物,这需要进行大量的实验来明确;二是构建具备高效能、高普适性的风险预测模型,以改善围手术期高风险AKI人群的临床结局。基于一个大样本量、数据准确的数据库构建AKI风险预测模型具有广阔前景,这将是当前乃至未来的一个长期研究方向。