甲状腺激素抵抗综合征合并甲状腺乳头状癌、马德龙病一例

摘要：甲状腺激素抵抗综合征合并甲状腺乳头状癌临床少见。马德龙病是一种罕见的脂质代谢紊乱。本文对1例甲状腺激素抵抗综合征合并甲状腺乳头状癌、马德龙病进行临床资料分析，采用高通量测序对患者外周血样本进行全外显子基因检测，并对国内外相关文献进行回顾性分析，旨在为临床诊治提供经验。

关键词：甲状腺激素抵抗综合征；甲状腺乳头状癌；马德龙病

中图分类号： R581.9" 文献标识码： B" 文章编号：1000-503X（2024）05-0783-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15913

Thyroid Hormone Resistance Syndrome Complicated With Papillary Thyroid Carcinoma and Madelung’s Disease：Report of One Case

MA Xiaohan，LIU Ruiqi，CHEN Xue，ZHAO Ruxing，HE Qin，DONG Ming

Department of Endocrinology and Metabolism，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 25001 China

Corresponding author：DONG Ming Tel：0531-82165030，E-mail：dr_dongming@email.sdu.edu.cn

ABSTRACT：Thyroid hormone resistance syndrome complicated with papillary thyroid cancer is clinically rare.Madelung’s disease is a rare disorder of lipid metabolism.We analyzed the clinical data of a case of thyroid hormone resistance syndrome complicated with papillary thyroid carcinoma and Madelung’s disease，performed whole-exon sequencing for the patient’s peripheral blood samples，and retrospectively analyzed the relevant literature.This review is expected to provide experience for clinical diagnosis and treatment.

Key words：thyroid hormone resistance syndrome；papillary thyroid carcinoma；Madelung’s disease

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：783-787

甲状腺激素抵抗（resistance to thyroid hormone，RTH）是靶组织对甲状腺激素反应性降低导致的综合征，典型生化特征是血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（free thyroxin，FT4）水平升高而促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在正常范围或轻度升高，其中大多数是由甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor β，THRβ）突变所致［1］。RTH合并甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）病例临床上较为罕见［2］。马德龙病又称多发性对称性脂肪瘤病，是一种罕见的脂质代谢紊乱，多发于长期饮酒的中年男性，其特征是脂肪组织弥漫性、对称性堆积，主要位于颈部、背部、肩部和四肢近端［3］。本文报道1例RTH综合征合并PTC、马德龙病，并对国内外相关文献进行回顾性分析，以期为临床诊治提供经验。

1 临床资料

患者男，63岁，2017年1月因“手颤”就诊于当地医院，查甲状腺功能示FT3、FT4、TSH均高于正常值，给予药物治疗，具体不详，症状未见明显好转。2017年3月复查甲状腺功能示FT3 8.25 pmol/L（正常值3.10～6.80 pmol/L）、FT4 29.1 pmol/L（正常值12～22 pmol/L），TSH 5.12 μU/mL（正常值0.27～4.20 μU/mL），甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb） 16.35 U/mL（正常值0～115.00 U/mL）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）lt;5 U/mL（正常值0～34.00 U/mL）。甲状腺超声检查提示甲状腺左叶上极见0.9 cm×0.8 cm×0.6 cm低回声结节，左叶中部见0.5 cm×0.3 cm×0.3 cm低回声结节，形态不规则，边界欠清，内见数枚点状强回声，同时行甲状腺细针穿刺活检考虑为PTC，遂行甲状腺全切+左侧中央区淋巴结清扫+左侧颈部改良根治性淋巴结清扫术。术后病理示（左叶及峡部）PTC，直径3.0 cm，伴腺内播散，未侵及甲状腺被膜；周围甲状腺组织呈结节性甲状腺肿改变，部分腺体呈腺瘤样增生，送检Ⅲ区淋巴结内癌转移（2/7），最终诊断为PTC（T2N1bM0）。术后1个月行131I治疗，之后予左甲状腺素钠片100～125 μg每日口服。2018年1月患者因心悸、多汗就诊于当地医院，行奥曲肽抑制试验示TSH在服药前和服药后2、4、8、24 h分别为66.02、34.04、27.23、34.69、27.51 μU/mL，溴隐亭抑制试验示TSH在服药前和服药后2、4、6、8 h分别为66.21、36.09、23.06、22.12、26.31 μU/mL，垂体MRI平扫及动态增强示垂体后部囊肿可能性大，诊断为RTH合并PTC，调整左甲状腺素钠片剂量为每日150 μg口服，并加用溴隐亭治疗，后者因患者不能耐受自行停用。患者定期复查甲状腺功能（表1）。2023年4月7日因间断出现心悸、多汗、消瘦、大便次数增多等症状，就诊于山东大学齐鲁医院内分泌与代谢病科门诊，将药物调整为左甲状腺素钠片100 μg联合甲状腺片80 mg每日口服，并予美托洛尔缓释片47.5 mg/d控制心率，于2023年4月19日以“RTH合并PTC、甲状腺全切术后、131I治疗后”收入院。患者2017年超声示双侧颈部脂肪堆积，诊断为马德龙病，未行特殊治疗，2018年前自觉甲状腺全切术后颌下、颈枕部、双侧肩部及上臂结节状隆起体积增大，超声示双侧颈部软组织瘤样增厚，左侧最厚处2.4 cm，右侧最厚处2.3 cm。2022年复查超声示左侧颈部皮下软组织最厚处2.1 cm，右侧最厚处1.5 cm。患者既往饮酒20余年，2017年行甲状腺全切术后戒酒3年，之后再次饮酒。患者妹妹有甲状腺结节病史。

入院体格检查示身高162 cm，体重50 kg，体重指数19.05 kg/m 心率 54次/min，血压129/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者颌下、颈枕部、双侧肩部及上臂见弥漫性结节状隆起，呈“驼峰样”“大力水手臂”样改变，左右近乎对称，触之质软，有轻微活动度（图1）。左侧颈前方可见陈旧性手术瘢痕。余心肺腹及神经系统查体未见异常。甲状腺功能：FT3 7.21 pmol/L（正常值2.30～6.30 pmol/L）、FT4 20.11 pmol/L（正常值10.3～24.5 pmol/L），TSH 7.48 μU/mL（正常值0.35～5.5 μU/mL），甲状腺球蛋白lt;0.04 ng/mL（正常值1.40～78.00 ng/mL），TgAb 21.18 U/mL（正常值lt;115.00 U/mL）。睾酮1061.19 ng/dL（正常值86.98～813.86 ng/dL），性激素结合球蛋白59.65 nmol/L（正常值13.60～76.30 nmol/L）。血常规、肝肾功能、血脂、心肌损伤标志物及电解质未见明显异常。皮质醇和胰岛素样生长因子1水平正常。甲状腺超声：甲状腺区未见甲状腺组织及异常包块回声，双侧颈部未见异常肿大淋巴结。颈部CT：颈部多发小淋巴结，颈部脂肪增多。垂体MRI平扫及动态增强：考虑Rathke囊肿不除外。采用高通量测序对患者外周血样本进行全外显子基因检测，以鉴别RTH和垂体TSH瘤，结果显示THRβ基因发生杂合错义突变（c.701Cgt;A）（图2），未发现与脂质代谢异常、马德龙病相关的变异。父母已故，未能采集血样。送检女儿外周血样本行全外显子基因测序未发现THRβ基因突变。

2 讨论

本例患者全外显子基因测序发现THRβ基因第7号外显子编码区第701号核苷酸由胞嘧啶变异为腺嘌呤（c.701Cgt;A），导致第234号氨基酸由丙氨酸变为天冬氨酸（p.Ala234Asp）。THRβ基因突变多发生于第7～10号外显子编码的234～283、310～353、429～461号氨基酸热点区段，本例患者c.701Cgt;A为新发现变异，位于THRβ基因重要蛋白结构域［4-5］，尽管根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，该变异初步被判定为临床意义未明，但有文献报道在ClinVar数据库中同一位点存在c.701Cgt;T（p.Ala234Val）突变，导致丙氨酸变为缬氨酸，因此考虑该突变可能具有致病性。

RTH合并PTC少见。2001年Taniyama等［6］首次报道RTH合并PTC病例，其发病年龄在9～63岁，儿童发病率远低于成人，患病男女比例与PTC近似。患者多以甲状腺结节或甲状腺肿就诊，可伴或不伴有甲状腺功能亢进症状，大部分患者接受甲状腺全切或次全切手术和/或颈部淋巴结清扫治疗［2］，术后通常采用TSH抑制治疗降低复发风险，但RTH合并PTC患者在甲状腺全切术后需要更大药物剂量降低血清TSH水平。左甲状腺素钠片是PTC术后TSH抑制治疗及甲状腺功能减退症的首选药物［7-8］。研究表明对于部分甲状腺功能减退症患者，如果足量左甲状腺素钠片未能使TSH水平恢复正常，可尝试左甲状腺素钠片联合三碘甲状腺原氨酸治疗［7-9］。已报道的17例RTH合并PTC患者中，3例在左甲状腺素钠片治疗的基础上联合三碘甲状腺原氨酸钠（碘塞罗宁钠）或三碘甲腺乙酸使TSH水平恢复正常。三碘甲状腺原氨酸钠随剂量增加其甲状腺激素毒性作用明显，而三碘甲腺乙酸对THRβ亲和力高于三碘甲状腺原氨酸，可能会抑制TSH而不引起严重的外周组织反应，但临床上三碘甲腺乙酸较难获得［ 9-10］。甲状腺片是动物来源的甲状腺干制剂，其三碘甲状腺原氨酸含量较高，临床主要用于甲状腺激素缺乏的补充。本例患者仅通过增加左甲状腺素钠片剂量难以抑制TSH水平，因此在减少左甲状腺素钠片剂量的同时加用甲状腺片2周，血清TSH水平由63.12 mU/mL降至7.48 μU/mL，并通过口服β受体阻滞剂缓解患者心悸等症状。此外，溴隐亭也可以抑制垂体TSH分泌，并减少甲状腺肿症状［11］。本例患者溴隐亭抑制试验TSH抑制率gt;50%，但治疗过程中患者因不能耐受头痛等不良反应而自行停用。将血清TSH水平控制在何种具体范围内能够预防PTC复发仍需进一步深入探究。

THRβ突变与甲状腺肿瘤是否相关尚无明确定论，有研究表明THRβ突变可能会增加发生甲状腺肿瘤的风险［12］。首先，THRβ突变会促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，对功能性甲状腺激素受体缺乏的小鼠（TRɑ1-/-和TRβ-/-）进行观察，发现随着年龄增长可自发地发展为滤泡性甲状腺癌［13］；其次，由于RTH发病率低且缺乏特异性临床表现，常被误诊为甲状腺功能亢进症或Graves病，进而接受抗甲状腺药物治疗，这导致TSH水平进一步升高［14］。持续升高的TSH是分化型甲状腺癌的独立危险因素，TSH每升高1 mU/L，甲状腺结节合并甲状腺癌的风险增加22%［15］。

马德龙病发病机制不清，因常发生于酗酒患者中，多数研究认为酒精导致线粒体功能障碍可能是其发病的主要原因［16］。在一些马德龙病患者中发现了与MFN2、LIPE基因和线粒体基因相关的突变［17-19］。本例患者全外显子基因测序中未发现与脂质代谢异常或马德龙病相关基因的变异。THRβ突变对马德龙病的影响有待进一步研究。患者颈部脂肪瘤体积在术后明显增加，且在TSH水平控制后略有缩小，因此推断RTH可能通过影响TSH水平对马德龙病产生影响。一项针对6例马德龙病患者的研究表明，脂肪瘤是由于蛋白激酶B、酪蛋白激酶2和细胞外信号调节激酶1/2上调引起白色脂肪组织过度增生所致［20］。白色脂肪组织主要由白色脂肪细胞和前脂肪细胞组成，前者主要以甘油三酯的形式储存能量，TSH可通过不依赖甲状腺激素的方式促进白色脂肪细胞中甘油三酯的合成［21］，同时TSH可与白色脂肪细胞TSH受体结合，调节脂肪细胞分化，促进脂肪生成［22］。

综上，RTH合并PTC、马德龙病是一种罕见的疾病，本例患者全外显子基因测序提示THRβ基因突变为新的变异类型，结合文献报道考虑为致病性，而关于RTH对马德龙病的影响仍需动态随访观察。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 马晓晗：研究设计、数据搜集、起草论文及修改；刘睿琪：研究设计、数据搜集和分析；陈雪：数据搜集和分析；赵汝星：数据搜集、对学术问题进行解答；何芹：数据搜集和分析、对学术问题进行解答；董明：对学术问题进行解答、同意对研究工作各方面的诚信问题负责

参 考 文 献

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（收稿日期：2023-11-02）