特发性多中心型Castleman病发病机制的研究进展

摘要：特发性多中心型Castleman病（iMCD）是一种可危及生命的罕见淋巴增殖性疾病，临床常表现为全身性炎症症状、多发淋巴结肿大、血细胞减少和多器官功能障碍。既往认为iMCD主要由白细胞介素-6介导的细胞因子风暴驱动，然而，超过50%的患者对白细胞介素-6或其受体的阻断治疗无效。因此，迫切需要探索和确定其他疾病驱动途径，以获得新的有效治疗方法。近年来，iMCD发病机制的研究取得了显著进展。本文就其最新成果进行综述，以期为进一步的研究提供理论依据，协助优化治疗策略，进而改善患者预后。

关键词：特发性多中心型Castleman病；发病机制；治疗

中图分类号： R552" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）05-0756-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16008

Research Advances in Pathogenesis of Idiopathic Multicentric Castleman Disease

GAO Yuhan，LI Jian，ZHANG Lu

Department of Hematology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：ZHANG Lu Tel：010-69155549，E-mail：pumczhanglu@126.com

ABSTRACT：Idiopathic multicentric Castleman disease （iMCD） is a rare and life-threatening lymphoproliferative disorder involving systemic inflammatory symptoms，polyclonal lymphoproliferation，cytopenia，and multiple organ dysfunction.Although interleukin-6-mediated cytokine storm is thought to be the key driver of iMCD，more than 50% of the patients fail to respond to the treatments targeting interleukin-6 or its receptors.This underscores the urgent need to identify other cytokines and pathogenic pathways that may underlie iMCD.Fortunately，recent years have witnessed notable research advances in the pathogenesis of iMCD.This article reviews the latest progress in this field，aiming to provide a theoretical foundation for further research and facilitate the optimization of treatment strategies to improve the prognosis of the patients.

Key words：idiopathic multicentric Castleman disease；pathogenesis；treatment

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：756-762

多中心型Castleman病（multicentric Castleman disease，MCD）是一类具有特征性病理改变、多个淋巴结区域受累、以全身性炎症为特征的多克隆性淋巴增殖性疾病。根据是否感染人类疱疹病毒-8（human herpes virus-8，HHV-8），可将MCD进一步分为HHV-8阳性MCD及HHV-8阴性MCD。我国绝大多数MCD患者HHV-8呈阴性［1］。HHV-8阴性MCD，由于其致病机制尚未充分明确，也被称为特发性多中心型Castleman病（idiopathic MCD，iMCD）。白细胞介素（interleukin，IL）-6是既往已知的在iMCD发病机制中起最关键作用的细胞因子［2］。使用针对IL-6或其受体的单克隆抗体阻断IL-6信号级联反应，能够缓解部分患者的全身性炎症症状，并减小肿大淋巴结的体积［3-5］。抗IL-6人-鼠嵌合单克隆抗体司妥昔单抗也是目前唯一获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗iMCD的药物［5］。然而，超过半数的患者对靶向IL-6或其受体的阻断治疗无效［ 5］。因此，寻找新的治疗方法已成为亟待解决的临床问题。对iMCD发病机制认识的局限性严重制约了药物研发和治疗选择，并导致患者的不良预后。2016年国内学者曾对Castleman病的发病机制进行了初步综述［2］。近年来，国内外在iMCD发病机制领域取得了重大突破，特别是在外周血和淋巴结细胞成分、信号转导通路、关键促炎因子及遗传学改变等方面的研究成果显著。因此，本文从以上4个方面综述了iMCD发病机制的最新进展，旨在为新的治疗方法提供理论依据，助力改进现有治疗策略，进而改善患者的预后。

1 外周血和淋巴结细胞成分

1.1 外周血淋巴细胞亚群

最新研究发现，iMCD活动期存在显著的T细胞激活［6-8］。基于流式细胞术和单细胞RNA测序的研究结果显示，iMCD活动期激活的CD8+ T细胞比例显著增加，并伴随T细胞受体（T cell receptor，TCR）表型的寡克隆现象［7-9］。T细胞激活后，其表面表达的IL-2受体α亚单位部分脱落，形成可溶性IL-2Rα链（soluble IL-2Rα，sIL-2Rα），是监测T细胞活化的重要标志。在21例报告血清sIL-2Rα水平的iMCD病例中，有20例出现sIL-2Rα升高［10］。Fajgenbaum等［6］通过对iMCD患者自身对照样本（缓解至下一次复发）的连续监测发现，sIL-2Rα的显著增加先于临床复发的启动，并在临床复发时血清sIL-2Rα水平达到峰值，提示T细胞的活化可能是临床复发的关键因素。进一步的研究显示，使用T细胞活化抑制剂西罗莫司可以有效降低iMCD患者激活的CD8+ T细胞比例，并显著改善患者的炎症症状［6，11］。此外，基于患者源性异种移植小鼠模型的研究发现，当将iMCD患者受累淋巴结细胞悬液注入重度免疫缺陷小鼠体内时，可观察到与iMCD相似的显著高炎症状态及多器官淋巴细胞浸润的现象；然而，当注射的淋巴结细胞悬液中缺失T细胞成分时，小鼠未出现上述改变，进一步支持了T细胞在iMCD发病中的潜在驱动作用［12］。

另一方面，iMCD活动期多项B细胞相关的生物标志物呈显著变化。具体表现为血清中B淋巴细胞趋化因子、前B细胞集落增强因子及γ-球蛋白水平显著升高［13-14］，提示在疾病进展过程中，B细胞处于异常活跃状态。此外，外周血中浆母细胞数量的显著增加及受累淋巴结内浆细胞的弥漫性浸润表现，也为B细胞/浆细胞在疾病活动中的积极参与提供了直接证据［7，15］。这些表现不仅揭示了疾病状态下免疫细胞的异常功能和分布，也为后续的治疗策略提供了方向。其中，采用针对B细胞/浆细胞的耗竭治疗策略如利妥昔单抗、达雷妥尤单抗等在部分患者中取得了显著的治疗效果［16-17］。但针对B细胞受体信号通路的抑制剂泽布替尼在iMCD中的治疗价值似乎有限［18］。

1.2 淋巴结细胞成分

对于伴有类似于iMCD高炎症状态的单中心型Castleman病，通过切除淋巴结能够显著改善患者的高炎症状态［19］；此外，使用iMCD患者受累淋巴结细胞悬液输注重度免疫缺陷小鼠，可成功模拟iMCD高炎症状态［12］，这些结果强调了淋巴结细胞成分在iMCD发病中的重要地位。在iMCD受累淋巴结中，除显著的浆细胞浸润现象外，还常可观察到生发中心内滤泡树突细胞网架出现明显破坏、发育不良或异常突出等形态学改变［20-21］。功能学方面，在活动期iMCD患者的淋巴结中，滤泡树突细胞、成纤维网状细胞以及内皮细胞中与炎症和免疫激活相关的标志物转录水平均显著上调［14，20，22-24］，这些发现提示淋巴结内的基质细胞可能也参与了iMCD的致病过程。

2 信号转导通路

2.1 Janus激酶/信号转导和转录激活因子3通路

IL-6作为已知的iMCD发病中的核心细胞因子，其介导的IL-6/Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导和转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription" STAT3）通路被认为是iMCD的主要致病途径。然而，基于血清蛋白质组学的研究显示，司妥昔单抗治疗无效的患者JAK/STAT3通路仍显著富集［25］。进一步的免疫组织化学染色分析发现，治疗无效患者的淋巴结滤泡间区同样显著表达磷酸化的STAT3（STAT3激活形式），且表达水平与司妥昔单抗治疗有效组没有显著差异［25］。这些结果表明，除IL-6外，可能还存在其他能够过度激活JAK/STAT3通路的配体，并参与了iMCD的致病过程。因此，对于IL-6靶向治疗无效的患者，JAK抑制剂可能仍是值得考虑的治疗选择（图1）。多篇关于复发或难治性iMCD的个案报道显示，患者在接受JAK抑制剂芦可替尼治疗后，病情获得了半年以上的持续缓解［26-28］，证实了JAK抑制剂在iMCD治疗中的潜在疗效。

2.2 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路是多种细胞表面受体如TCR、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体等的下游中心信号转导途径，在细胞增殖、细胞活化及血管生成过程中发挥着至关重要的作用［29］。2019年，Fajgenbaum等［6］首次报道了3例IL-6靶向治疗失败的iMCD患者中PI3K/Akt/mTOR通路显著激活的现象。随后，该团队在更大规模的研究（n=88）中进一步证实了这一通路在iMCD患者中的过度激活状态［30］。mTOR激活后与下游蛋白形成复合物mTORC1（雷帕霉素复合物1）和mTORC2（雷帕霉素不敏感复合物2），进而发挥多种生物学功能［29］。已有的研究证据表明，iMCD患者淋巴结滤泡间区mTORC1的激活产物表达量较对照组（包括霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮以及非特异性反应性增生患者的淋巴结样本）显著增加［6，30］，并与自身免疫性淋巴细胞增生性综合征患者的淋巴结样本表达量相近，而后者为一种已知由mTOR信号驱动并可使用mTOR抑制剂治疗的疾病。这一发现不仅证实了mTORC1在iMCD中的高度激活状态与炎症相关的非特异性淋巴细胞增殖之间的显著差异，还提示iMCD与自身免疫性淋巴细胞增生性综合征在病理机制上可能存在相似性。多个个案报告显示，使用mTORC1抑制剂（西罗莫司）治疗iMCD患者效果显著［6，31］。目前，西罗莫司在iMCD患者中的治疗有效性研究尚在进行中，国际上已启动一项针对复发难治性iMCD患者的开放标签Ⅱ期临床试验（NCT03933904）。此外，Phillips等［23］研究还发现，iMCD患者淋巴结中mTORC2激活产物表达量也显著升高，这一发现提示除了针对mTORC1的抑制剂外，mTORC2抑制剂可能同样具有治疗潜力（图1）。

3 关键促炎因子

3.1 CXCL13

基于蛋白质组学的研究发现，相较于IL和其他细胞因子，趋化因子在iMCD活动期间上调最为显著［14］。其中，CXCL13是活动期上调水平最高的趋化因子，并与疾病活动性存在显著相关性［13-14］。然而，其具体来源仍尚待明确。既往认为循环中的CXCL13主要由淋巴结生发中心内的滤泡树突细胞及滤泡辅助T细胞产生，尽管活动期iMCD患者血清中的CXCL13水平显著高于类风湿关节炎患者，但两者淋巴结内单位生发中心的CXCL13表达量并无显著差异。进一步的研究发现，iMCD患者单位切片中的生发中心数量显著高于类风湿关节炎患者，这一结果为iMCD患者循环中总CXCL13水平升高的原因提供了合理解释［13-14］。另一方面，最新的研究揭示了一种新的可能性：CD4+PD-1highCXCR5-T细胞，即外周辅助T细胞，可能是导致iMCD循环中CXCL13水平升高的另一重要来源［1 32］。这一发现提示，在iMCD的病理环境下，升高的CXCL13可能来源于更多种类的细胞亚群。此外，Pierson等［13］发现iMCD患者在接受司妥昔单抗有效治疗8 d后，循环中CXCL13水平即出现显著下降。Harada等［12］的进一步研究表明，阻断循环中的CXCL13信号通路可以明显改善iMCD模型小鼠的高炎症状态，并显著延长其总生存期［12］。这些结果证实了CXCL13在iMCD致病中的关键作用，并为CXCL13作为iMCD潜在治疗靶点提供了强有力的证据，提示未来通过阻断CXCL13信号通路可能成为iMCD一种新的治疗策略。

3.2 干扰素

干扰素（interferon，IFN）是一类具有干扰病毒作用的细胞因子，目前被划分为3种类型：Ⅰ型（IFN-α、IFN-β）、Ⅱ型（IFN-γ）和Ⅲ型［33-34］。最近的研究表明，Ⅰ型和Ⅱ型IFN可能是驱动iMCD发病的重要上游细胞因子。Pai等［9］发现在iMCD的潜在致病细胞群（CD8+ T细胞、自然杀伤细胞、经典和非经典单核细胞）中，Ⅰ型IFN信号通路均显著富集，同时Ⅱ型IFN信号通路在CD8+ T细胞和自然杀伤细胞中也呈显著富集。此外，多项研究观察到iMCD活动期患者血清中与Ⅰ型和Ⅱ型IFN通路相关的翻译产物（如CXCL10、IL-18BP、CXCL11、CXCL9）显著增加［9，35-36］。Ⅰ型和Ⅱ型IFN与其受体结合后可在细胞内激活JAK/STAT通路，并经由JAK进一步触发PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活［33］。基于IFN-α的体外实验显示，iMCD患者的单核细胞和T细胞对Ⅰ型IFN高度敏感，IFN-α刺激后mTORC1激活较健康对照样本显著提高，但这种激活可被JAK1/2抑制剂所抑制。该发现支持了Ⅰ型IFN信号通过增加JAK依赖性mTOR激活参与iMCD发病机制的推测［9］，还提示除JAK1/2和mTOR抑制剂外，IFN本身可能也是治疗iMCD的潜在靶点。

3.3 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是免疫细胞在应答过程中产生的一种关键促炎细胞因子。部分iMCD患者血清中TNF-α水平显著升高，且TNF-α/核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号显著富集［10，25］。体外实验进一步发现，当iMCD患者的初始CD4+细胞受到多克隆激活剂（PMA/I）刺激时，其产生的TNF-α远高于健康对照者［37］。这种过度分泌的TNF-α被认为是导致淋巴结炎症和肿大的重要因素。此外，TNF-α还能够激活NF-κB等信号通路，进而促进淋巴细胞的增殖和存活，进一步促进iMCD的疾病进程。目前，针对NF-κB的蛋白酶体抑制剂硼替佐米在iMCD治疗中已展现出良好疗效［38］。此外，有报告显示，1例难治性iMCD患者在接受靶向TNF-α阻断治疗（阿达木单抗）后，其症状和器官功能障碍得到显著改善，且持续缓解时间超过6个月［37］。

3.4 其他

除上述细胞因子/趋化因子外，在iMCD活动期间其他炎症因子如IL-1、VEGF-A、CCL21和CCL23等亦显著增加［14，39-40］。IL-1是触发全身性炎症级联反应的关键上游因子，在iMCD患者淋巴结中显著升高［20，40］。个案报道显示，使用IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）后，患者症状和炎症指标快速缓解，提示IL-1阻断治疗在iMCD中的潜在有效性［40］。与单中心型Castleman病和健康对照相比，iMCD患者淋巴结生发中心和滤泡间区VEGF表达显著上调，血清中VEGF-A水平显著升高，并常可观察到与VEGF-A相关的高度血管化淋巴结、毛细血管渗漏综合征和暴发性樱桃状血管瘤病［10，2 39］。此外，血清中升高的CCL21和CCL23在iMCD进展过程中可能也发挥着关键作用［14］。CCL21介导淋巴细胞的迁移和归巢，其表达水平显著上升可能导致淋巴细胞的异常归巢现象，进而扰乱淋巴组织的正常结构。同时，CCL21作为共刺激分子参与T细胞的活化与扩增过程，其过度表达可能导致T细胞的过度活化，从而加剧iMCD中的炎症反应，并造成组织和器官的损伤。CCL23同样能够趋化T细胞和单核细胞到达炎症局部，并促进新生血管的形成。CCL23异常升高可能会进一步加剧炎症细胞的浸润以及血管的异常增生，从而推动疾病的持续进展。

4 遗传学改变

CABIN1基因在生物体内通过负调控肌细胞增强因子2的转录过程，抑制TCR/钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子通路的激活，从而有效抑制T细胞的激活［41］。Laczko等［42］报道了1例携带CABIN1 p.V2185M胚系突变的iMCD患者，并构建了CABIN1V2185M小鼠模型，通过使用卵清蛋白和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒对小鼠进行免疫后发现，相较于野生型CABIN1小鼠，携带CABIN1V2185M突变的小鼠在免疫后血清中的IL-6和CXCL13水平显著升高，同时CXCR5+CD4+ T细胞数量明显增加，成功模拟了人类iMCD的免疫环境。这一发现提示CABIN1 p.V2185M突变可能导致CABIN1功能部分或完全丧失，进而引发下游信号通路的持续激活，成为推动iMCD发病的重要诱因。

Chan等［24］在一对患有iMCD的同卵双胞胎体内检测到胚系突变，全基因组测序显示两人存在NCOA4基因的纯合突变和TRAF3基因的杂合突变，而这两种突变在家系健康成员中分别表现为杂合和野生型纯合状态。尽管NCOA4基因的纯合突变在gnomAD数据库中的记录极为罕见［24］，然而，另一项研究在非家族性iMCD患者的淋巴结样本中检测到NCOA4基因的体系突变频率相对较高（5/22）［43］，表明NCOA4突变与iMCD之间可能存在着非偶然性的关联，且这种关联可能在iMCD的发病机制中发挥关键作用。此外，Rae等［44］描述了一组由TRAF3基因杂合突变引起的疾病，并定义为TRAF3基因单倍剂量不足综合征（TRAF3HI），TRAF3HI患者临床表现与iMCD高度相似，表现为高炎症状态、淋巴结肿大及高免疫球蛋白血症，说明两者可能共享某些潜在的病理机制；体外实验进一步证实TRAF3HI患者外周血B细胞对IL-6呈高反应性，且存在TNF/NF-κB2和JAK/STAT3通路的显著激活。这些发现为探索iMCD的遗传发病机制提供了新的线索，并提示部分iMCD病例的发病可能具有遗传基础。

综上，疾病的发病机制研究是制订治疗策略的基石。各种新型实验技术手段的应用为深入探索iMCD的发病机制提供了新的途径和思路。随着研究的不断推进，这些成果有望为新的治疗方法提供科学依据，优化现有诊疗策略，进而改善患者的预后。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 高雨菡：文章选题和设计、文献搜集、图表制作及撰写文章初稿；李剑：文章选题和设计、对学术性内容做出关键性修订；张路：文章选题和设计、修改文章、对文稿做最终审阅和定稿、同意对研究工作诚信负责

参 考 文 献

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（收稿日期：2024-01-19）