儿童肝移植受者重返重症监护室的危险因素分析

摘要：目的 探讨儿童肝移植受者重返重症监护室（ICU）的危险因素，为儿童肝移植术后临床决策提供参考。方法 回顾性分析2019至2021年上海交通大学医学院附属仁济医院接受肝移植手术后所有转入ICU患儿的临床资料，统计住院期间重返ICU的情况，以及重返的原因。以1∶3比例匹配未发生重返ICU的患儿作为对照组，比较两组患儿基本信息、移植后转出ICU当天的生命体征及各项实验室指标、免疫抑制剂种类及药物浓度等。采用多因素Logistic回归分析探讨儿童肝移植受者重返ICU的危险因素。结果 儿童肝移植术后ICU重返率为4.36%，其中48 h内重返率为16.00%，主要原因包括呼吸系统并发症、腹腔感染和肝血管栓塞。多因素Logistic回归分析显示，术后输注红细胞（OR=4.554，95%CI=1.743～11.90 P=0.002）、高血尿酸（OR=1.005，95%CI=1.001～1.009，P=0.014）是重返ICU的危险因素；高舒张压（OR=0.92 95%CI=0.885～0.960，P＜0.001）和高总蛋白水平（OR=0.937，95%CI=0.891～0.986，P=0.012）是重返ICU的保护因素。结论 术后输注红细胞、高血尿酸水平是儿童肝移植受者重返ICU的独立危险因素。

关键词：肝移植；儿童受者；重返重症监护室；危险因素

中图分类号： R617；R725.7" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）05-0678-07

DOI：DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15999

Risk Factors for Returning of Pediatric Liver Transplant Recipients to the Intensive Care Unit

GAO Leiqing QI Liting JIN Jing GU Yanfen LU Yefeng2

1Department of Nursing，2Department of Liver Surgery，Ren Ji Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China

Corresponding author：LU Yefeng Tel：021-68383520，E-mail：yefenglutwo@126.com

ABSTRACT：Objective To explore the risk factors for the returning of pediatric liver transplant recipients to the intensive care unit （ICU） and provide reference for the clinical decision-making after surgery.Methods A retrospective analysis was conducted with the information of all the pediatric patients who underwent liver transplantation in Ren Ji Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine and were returned to the ICU from 2019 to 2021.The patients returned to the ICU during hospitalization and the reasons for the return were recorded.Each patient of ICU return was matched with three pediatric patients who did not return to the ICU during hospitalization.The basic information，the vital signs and laboratory indicators on the day of transfer from ICU，immunosuppressants and drug concentrations were compared between the two groups.Multivariate Logistic regression analysis was performed to explore the risk factors for the returning of pediatric liver transplant recipients to the ICU.Results The returning rate of pediatric liver transplant recipients to the ICU was 4.36%，and it was 16.00% within 48 h.The main reasons for the return included respiratory complications，abdominal infections，and hepatic vascular occlusion.Multivariate Logistic regression analysis showed that post-operative red blood cell transfusion （OR=4.554，95%CI=1.743-11.90 P=0.002） and high serum level of uric acid （OR=1.005，95%CI=1.001-1.009，P=0.014） were the risk factors for returning to the ICU.High diastolic blood pressure （OR=0.92 95%CI=0.885-0.960，Plt;0.001） and high total protein level （OR=0.937，95%CI=0.891-0.986，P=0.012） were the protective factors for returning to the ICU.Conclusion Post-operative red blood cell transfusion and high serum level of uric acid are independent risk factors for the returning of pediatric liver transplant recipients to the ICU.

Key words：liver transplantation；pediatric recipient；returning to the intensive care unit；risk factor

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：678-684

随着医疗水平的进步，儿童肝移植手术已成为治疗儿童肝脏终末期疾病唯一有效的方式［1］。儿童肝移植手术难度大，术后病情多变且进展迅速，通常需要收入重症监护室（intensive care unit，ICU）进行严密监测。然而，一些儿童肝移植受者在转出ICU后，因病情变化需要再次转入ICU，即发生非计划性重返ICU。非计划性重返ICU是指ICU患者在同一次住院期间，因各种原因导致病情在短时间内加重需再次返回ICU治疗［2］。患者重返ICU会导致病死率增加，住院时间延长，住院费用增加［3-7］。关于肝移植术后重返ICU的危险因素尚不明确。Salah等［8］研究显示肝移植受者年龄越大、首次住院时间越长与ICU重返率呈正相关。Cardoso等［9］研究表明肝移植术后ICU转出时每分钟呼吸次数大于20次是同一住院期间重返ICU的独立危险因素。目前有关肝移植术后ICU重返率及危险因素的研究多聚焦于成人肝移植受者，而儿童肝移植受者术后重返ICU的危险因素可能与成人存在差异。本研究通过回顾性分析肝移植术后重返ICU患儿的临床资料和实验室检查，探讨导致重返ICU的危险因素，以期为儿童肝移植术后的临床决策提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源

回顾性分析2019年1月1日至2021年12月31日上海交通大学医学院附属仁济医院接受肝移植手术的1148例儿童受者的临床资料，纳入标准：（1）年龄＜18岁；（2）因肝移植手术术后监护需要首次入住ICU；（3）记录首次转出ICU时生存情况；（4）免疫抑制方案：他克莫司+甲泼尼龙，术后1 d甲泼尼龙4 mg/kg静脉推注，后续每日递减4 mg静脉推注，根据受者他克莫司血药浓度个体化调节其药物剂量；（5）血管吻合方案：肝动脉、胆道采用间断缝合，门静脉、肝静脉采用连续缝合；（6）关腹前多普勒超声检查要求：肝动脉最大流速＞30 cm/s，肝静脉最大流速＞20 cm/s，肝动脉阻力指数0.6～0.8；（7）供肝情况：活体供肝供者手术前影像学、心电图、实验室检查等均正常，包含肝功能、肾功能、血常规、凝血功能、乙肝五项、人类免疫缺陷病毒抗体、丙肝抗体及抗原、梅毒抗体、巨细胞病毒抗体及DNA、Epstein-Barr病毒及DNA、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA199、CA125、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素，女性供者加查人绒毛膜促性腺激素、腹部超声、胸片、上腹部CT血管成像（测量肝左外侧叶体积），供者无传染病，血培养、痰培养、尿培养等结果均为阴性，无脂肪肝，移植物与受者重量比2%～4%。排除标准：（1）肝移植术后ICU住院期间死亡；（2）首次ICU住院期间放弃治疗自动出院；（3）非首次接受肝移植手术；（4）联合其他脏器移植；（5）资料不全无法分析者。根据纳入和排除标准，最终纳入重返ICU的儿童受者50例作为病例组，同时按1∶3比例匹配同期肝移植手术未发生重返ICU的儿童受者150例作为对照组。本研究经上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批准（伦理审查编号：LY2022-054-B）。

1.2 资料收集

收集儿童受者的临床资料，一般资料包括年龄、性别、身高、体重、原发病、重返ICU间隔时间、手术方式（活体肝移植/心脏死亡器官捐献肝移植）、术中及术后输注红细胞（有/无）、首次ICU住院时间、首次ICU住院期间机械通气时间、转出日期（工作日/非工作日），转出时间段（08：00～11：59、12：00～15：59、16：00～次日07：59）；实验室检查指标（均采集动脉血标本）包括距离转出ICU时间最近的血液pH值、实际碱剩余（actual base excess，ABE）、HCO3-、氧分压、二氧化碳分压、Na+、K+、Cl-、乳酸、葡萄糖、氧合指数、血小板计数、血清总蛋白（total protein，TP）、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、总胆汁酸、肌酐、血尿酸（serum uric acid，SUA）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、白细胞、中性粒细胞计数、血红蛋白（hemoglobin，Hb）和他克莫司浓度。比较两组受者的临床资料，分析儿童肝移植受者术后重返ICU的危险因素。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示。采用多因素Logistic回归分析探讨儿童肝移植受者重返ICU的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

50例患儿中，男23例，女27例，中位年龄12.0（5.0，36.8）个月。儿童肝移植术后ICU重返率为4.36%（50/1148），其中48 h内重返率为16.00%（8/50）。根据年龄分组，＜1岁25例，1～2岁5例，3～7岁12例，8岁及以上8例。重返ICU中位间隔时间135.1（58.8，245.5）h，最短1.0 h，最长1452.3 h。重返ICU患儿中，病情好转41例（82%），死亡或自动出院9例（18%）。重返ICU病因中，呼吸衰竭20例（40%），腹腔或肺部感染8例（16%），肝门静脉或肝动脉栓塞7例（14%），腹腔或颅内出血4例（8%），胆漏3例（6%），肠梗阻2例（4%），癫痫发作2例（4%），急性肾衰竭、切口裂开、低血糖和误吸各1例（2%）。与对照组比较，病例组患儿机械通气时间延长（P=0.016），术后输注红细胞比例增高（P＜0.001）（表1）。

2.2 首次转出ICU时的生命体征及实验室检查

与对照组比较，病例组患儿收缩压（Z=-2.99 P=0.003）和舒张压（t=-4.20 Plt;0.001）明显降低，而体温（Z=-0.27 P=0.786）、心率（t=1.207，P=0.229）、呼吸频率（Z=-1.275，P=0.202）差异均无统计学意义。与对照组比较，病例组患儿Hb（P=0.010）、TP（P=0.008）、DBIL（P=0.046）、SUA（P=0.001）、PT（P=0.040）、INR（P=0.011）明显升高，其他指标差异均无统计学意义（P均gt;0.05）（表2）。

2.3 他克莫司浓度及腹腔引流量

病例组和对照组首次转出ICU时的他克莫司血药浓度分别为8.6（6. 11.2）、7.8（6. 10.4）ng/mL，转出前一天腹腔引流量分别为262.5（110.0，507.5）、225.0（140.0，380.0）mL，差异均无统计学意义（P=0.397，P=0.750）。

2.4 多因素回归分析结果

以是否重返ICU为因变量（否=0，是=1），将单因素分析中差异有统计学意义的变量以及临床有意义的指标进行多因素Logistic回归模型分析，结果显示术后输注红细胞（OR=4.554，95%CI=1.743～11.90 P=0.002）、高SUA（OR=1.005，95%CI=1.001～1.009，P=0.014）是重返ICU的危险因素；高舒张压（OR=0.92 95%CI=0.885～0.960，P＜0.001）和高TP水平（OR=0.937，95%CI=0.891～0.986，P=0.012）是重返ICU的保护因素（表3）。

3 讨论

肝移植手术是先天性胆道闭锁、肝脏代谢性疾病、肝肿瘤、爆发性肝衰竭及肝硬化等疾病治疗的一种有效手段，能够显著提升终末期肝病患者的生存率。然而肝移植术后从ICU转至普通病房持续治疗期间病情进展或反复的风险仍较高。研究显示重返ICU的患者预后更差［2］。筛查并避免各种危险因素的发生是减少或阻断重返ICU的主要手段［10］。

本研究结果显示儿童肝移植术后ICU重返率为4.36%，低于成人肝移植的ICU重返率（5.8%～34.0%）［11-12］。这可能与本中心是近几年全世界单中心实施儿童肝移植例数最多的医院、肝移植手术技术和围手术期救治护理水平较高有关。但本中心缺乏足够数量的儿科医师，尤其是收治ICU转出患儿的专业医师，导致重返ICU的发生率高于Angela等［13］及Kotsakis等［10］的研究报道。未来应加强儿科专科医师培训，建立完善的多学科诊疗团队，以增强其临床诊治水平。

本研究发现儿童肝移植术后重返ICU的最常见原因为呼吸衰竭，其次为感染（腹腔、肺脏）、肝血管栓塞（肝门静脉、肝动脉）和出血（腹腔、颅内）等。Son等［11］研究显示术后出血是成人肝移植术后重返ICU的最常见原因，其次为肺部并发症和败血症。Russo等［12］研究报道肝移植术后重返ICU的常见原因包括胆道并发症、感染/发热、排斥反应等。这表明由于受者年龄不同，导致肝移植术后重返ICU原因的差别较大。儿童肝移植术后呼吸系统并发症的发生率较高，其原因可能是术中剥离与膈肌相邻的受体肝脏时导致膈神经损伤，从而引起膈肌功能障碍［14］，或与儿童器官储备能力相对有限相关［15］。建议对肝移植术后转出ICU的患儿进行呼吸系统监测，包括定期脉搏血氧饱和度测量和血气分析等，以了解患儿机体内环境的变化。此外，本研究儿童肝移植术后感染多见于肺脏、腹腔等部位，与既往研究报道一致［16］。本研究病例组患儿术后机械通气时间较对照组延长。较长的机械通气时间及ICU住院时间是患者肝移植术后发生肺部感染的危险因素［17-18］。儿童肝移植手术过程中由于胆肠吻合难度较大，肠道损伤风险高，患儿易发生真菌感染［19］。魏洁等［20］报道引流管置管时间≥48 h是肝移植术后腹腔感染的危险因素。本研究儿童肝移植术后腹腔引流管通常在术后7～10 d拔除，提示在病情允许情况下应考虑尽早拔除腹腔引流管。

本研究肝移植术后重返ICU的患儿死亡率为18%，而对照组病情均好转出院。Kotsakis等［10］报道重返儿童ICU的患儿死亡率为7.2%，是未发生儿童ICU重返的1.8倍。尽管不同研究的入组病例病种、手术方式等存在差异，但既往研究均表明重返ICU预示着患者不良预后［21］。国际上也将转出ICU后重返ICU比率作为ICU医疗质量的一项重要评价指标［22-23］。因此，儿童肝移植术后转出ICU时，应对患儿进行详细、充分及全面的评估。

本研究以是否重返ICU为因变量，以机械通气时间、收缩压、舒张压、血钾、Hb、TP、DBIL、SUA、PT、INR为自变量，采用逐步向前Logistics回归模型进行多因素分析，结果显示术后输注RBC、高SUA是重返ICU的危险因素。而Kotsakis等［10］研究显示较长的首次ICU住院时间、非目标时间段（06：00～11：59）转出是儿童ICU重返率的影响因素。Son等［11］研究显示年龄较大、术中输注红细胞是成人肝移植术后重返ICU的危险因素。由于不同研究纳入的人群不同，其危险因素也有所不同，本研究在预防儿童肝移植术后重返ICU方面具有重要意义。

本研究病例组血管并发症发生率为14.0%，对照组为0。儿童肝动脉吻合口直径较成人更小，术后肝动脉血栓发生的风险较高［24］。既往研究报道肝凝血功能不全及肝功能不全是导致肝移植手术失血过多、循环状态不稳、大量输血的危险因素［25-26］。输血后红细胞增多引起剪切力增加有利于动脉血栓的形成［27］，本研究病例组术后输注红细胞的比率明显高于对照组。处在生长发育不同阶段的患儿，其造血系统及循环系统等均存在显著差异［28］。因此，儿童的输血策略不能遵循成人原则，然而目前尚未公布关于儿童肝移植术后输注红细胞的指南或标准。本中心采用每输注红细胞50 mL后0.5 h根据床旁血气分析中Hb数值决定是否继续输注。SUA水平升高也与静脉血栓栓塞风险之间存在关联性［29］。研究表明SUA每增加1 mg/dL，静脉血栓复发风险增加30%［30］。本研究结果显示，病例组患儿SUA水平明显高于对照组，且高SUA是儿童肝移植术后重返ICU的危险因素。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心、回顾性研究，未来可开展多中心研究，以验证结论的可靠性；其次，患儿家庭生活水平、地区医疗保健条件、照顾者能力等未纳入分析，需要后续完善相关研究进一步探讨。

综上，本研究结果表明，术后输注红细胞、高SUA是儿童肝移植受者重返ICU的独立危险因素。呼吸衰竭、感染、肝血管栓塞和出血是导致肝移植术后儿童重返ICU的主要原因。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 高磊青：设计方案、统计数据、撰写论文；戚丽婷、金晶、顾燕芬：数据收集、整理；陆晔峰：指导研究、修改论文

参 考 文 献

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（收稿日期：2024-01-12）