基于MIMIC-Ⅳ数据库的脓毒性心肌病风险预测模型构建与评价

摘要：目的 分析脓毒性心肌病（SC）的危险因素，构建与评价SC风险预测模型。方法 从MIMIC-Ⅳ数据库中提取脓毒症患者的临床数据，按7∶3比例随机分为训练集和验证集。根据是否患有SC，分为SC组和非SC组。通过单因素和多因素Logistic回归分析筛选SC的独立危险因素，构建风险预测模型，并绘制列线图。采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型的区分度，校正曲线评估模型的校准度，决策曲线分析（DCA）评估模型的临床适用度。结果 共纳入2628例脓毒症患者，其中训练集1865例，验证集763例。训练集和验证集SC发病率差异无统计学意义（58.98%比62.25%，P=0.120）。除慢性阻塞性肺疾病（P=0.015）和重症监护室住院时长（P=0.016），其余临床指标两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。Logistic回归分析结果显示，既往患有冠心病（P=0.028）、心力衰竭（Plt;0.001）、中性粒细胞计数升高（P=0.001）、淋巴细胞计数降低（P=0.036）、肌酸激酶同工酶升高（Plt;0.001）、尿素氮升高（P=0.042）是SC的独立危险因素。训练集列线图预测模型的AUC为0.759（95% CI=0.732～0.785），验证集列线图预测模型的AUC为0.765（95% CI=0.723～0.807）；两个数据集拟合度较好（训练集P=0.075，验证集P=0.067）；DCA结果显示列线图预测模型具有良好的临床适用度。结论 基于基础疾病及临床生化指标构建的列线图预测模型能够较好地预测SC的发生风险。

关键词：MIMIC-Ⅳ数据库；脓毒症；脓毒性心肌病；预测模型

中图分类号： R541.9；R631+.2" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）05-0671-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16031

Construction and Evaluation of a Risk Prediction Model for Septic Cardiomyopathy Based on MIMIC-Ⅳ Database

XIONG Bin，LIU Yinzhou，ZHANG An

Department of Critical Care Medicine，The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China

Corresponding author：ZHANG An Tel：023-6369345 E-mail：zhangan@hospital.cqmu.edu.cn

ABSTRACT：Objective To analyze the risk factors of septic cardiomyopathy （SC），and to construct and evaluate the risk prediction model of SC.Methods The clinical data of patients with sepsis were extracted from MIMIC-Ⅳ database and randomized into a training set and a validation set at a ratio of 7 to 3.According to the presence or absence of SC，the patients were assigned into SC and non-SC groups.The independent risk factors of SC were determined by univariate and multivariate Logistic regression analysis，and a risk prediction model and a nomogram were established.The area under the receiver operating characteristic curve （AUC），calibration curve，and decision curve analysis （DCA） were employed to evaluate the distinguishing degree，calibration，and clinical applicability of the model，respectively.Results A total of 2628 sepsis patients were enrolled in this study，including 1865 patients in the training set and 763 patients in the validation set.There was no significant difference in the incidence of SC between the training set and the validation set （58.98% vs. 62.25%，P=0.120）.Except chronic obstructive pulmonary disease （P=0.015） and length of stay in intensive care unit （P=0.016），there was no significant difference in other clinical indicators between the two groups （all Pgt;0.05）.Logistic regression analysis showed that coronary heart disease （P=0.028），heart failure （Plt;0.001），increased neutrophil count （P=0.001），decreased lymphocyte count （P=0.036），increased creatine kinase isoenzyme （Plt;0.001），and increased blood urea nitrogen （P=0.042） were independent risk factors for SC.The AUC of the nomogram prediction model in the training set and validation set was 0.759 （95% CI=0.732-0.785） and 0.765 （95% CI=0.723-0.807），respectively.The established model showcased good fitting degrees in both data sets （training set：P=0.075；validation set：P=0.067）.The DCA results showed that the nomogram prediction model had good clinical applicability.Conclusion The nomogram prediction model based on basic diseases and clinical biochemical indicators can effectively predict the risk of SC occurrence.

Key words：MIMIC-Ⅳ database；sepsis；septic cardiomyopathy；prediction model

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：671-677

脓毒症是一种因感染引起宿主反应失调的严重全身性疾病，可导致患者器官功能障碍、残疾甚至死亡，其发病率为（300～400）/10万，病死率高达20%～50%［1-3］。脓毒症通常表现为一个或多个器官功能障碍，心脏是最常累及的器官，并出现不同程度的心功能障碍，导致血液动力学紊乱。脓毒性心肌病（septic cardiomyopathy，SC）是指在发生脓毒症时，心肌由于炎症细胞或因子的作用而出现结构和/或功能障碍，临床表现为射血分数降低（lt;50％）、左心室扩张及早期（7～10 d）可逆性3个特点［ 4-7］。相关研究显示，SC发生率在10%～70%［8-9］，病死率高达70%～90%［8-10］。SC治疗费用昂贵，医疗资源消耗大，严重影响患者生活质量，威胁患者生命安全。目前，针对脓毒症患者发生SC的风险评估及预测研究较少，且缺乏特异性及针对性的评估工具。因此，本研究采用MIMIC-Ⅳ数据库的临床病例资料，构建脓毒症患者发生SC的风险预测模型，并对模型的性能进行验证及评价。

1 资料和方法

1.1 资料来源

从MIMIC-Ⅳ 2.0数据库提取临床诊断为脓毒症并入住重症监护室（intensive care unit，ICU）的患者数据［11］，脓毒症提取依据国际疾病分类代码。排除标准：（1）年龄lt;18岁；（2）患有扩张型心肌病、急性冠脉综合征、急性或慢性心脏瓣膜病变、失血性休克、其他原因导致的心肌损伤（如胸外按压、电除颤、胸部创伤、心脏手术等）；（3）入院48 h内死亡者；（4）未入住ICU或入住ICU前已患脓毒症；（5）临床数据缺失。将纳入患者按7∶3比例随机分为训练集和验证集。根据是否患有SC，分为SC组和非SC组。本研究通过重庆医科大学附属第二医院伦理委员会审批（伦理审查编号：科伦预审第〔2022〕731号）。

1.2 数据处理

收集数据包括患者人口学资料（性别、年龄、体重、吸烟史）、呼吸机使用情况、去甲肾上腺素当量［12-13］、生命体征（心率、呼吸、平均动脉压、血氧饱和度）、合并症（高血压、冠心病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肾脏疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、恶性肿瘤、肝脏疾病）、实验室指标（血红蛋白、红细胞压积、白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白、N末端B型钠尿肽前体、白蛋白、尿素氮、肌酐、血气分析、乳酸）、序贯器官衰竭估计（sequential organ failure assessment，SOFA）评分、简明急性生理学评分Ⅱ（simplified acute physiology score Ⅱ，SAPS Ⅱ）等。根据临床经验将部分数据转换为二分类变量。对于多次入院的患者，使用首次住院数据。多次检查的数据采用入院24 h内第1次检查的数据。为了防止反向因果关系，患者发生脓毒症后的手术操作和用药信息未纳入分析。脓毒症的诊断根据脓毒症3.0诊断标准［14］。本研究数据库的数据使用已获得美国麻省理工学院机构审查委员会和贝斯以色列女执事医疗中心的批准（编号：46337840）。

1.3 统计学处理

采用State 17.0和SPSS 26.0软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。采用单因素Logistic回归分析筛选SC的独立危险因素，将有统计学意义的变量及临床综合考虑的因素纳入多因素Logistic回归分析构建风险预测模型，并绘制列线图。采用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线下面积（area under the curve，AUC）评估模型的区分度，采用最大约登指数（约登指数=敏感度+特异度-1）计算最佳截断值。采用校正曲线和 Hosmer-Lemeshow检验评估模型的校准度，采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型的临床适用度。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入2628例脓毒症患者，其中训练集1865例，验证集763例。训练集和验证集SC发病率差异无统计学意义（58.98%比62.25%，P=0.120）。除慢性阻塞性肺疾病（P=0.015）和ICU住院时长（P=0.016），其余临床指标两组间差异均无统计学意义（P均gt;0.05）（表1）。SC组患者去甲肾上腺素当量（Plt;0.001）、白细胞计数（P=0.002）、中性粒细胞计数（Plt;0.001）、肌酐（Plt;0.001）、肌酸激酶同工酶（P=0.019）、乳酸水平（Plt;0.001）、SOFA评分（Plt;0.001）显著高于非SC组，而淋巴细胞计数显著低于非SC组（P=0.007）；SC组男性（P=0.002）、吸烟（Plt;0.001）、使用呼吸机（Plt;0.001）、冠心病（Plt;0.001）、心力衰竭（Plt;0.001）、外周血管疾病（P=0.049）占比较非SC组增高。

2.2 SC风险预测模型的构建

以是否发生SC为因变量，临床指标为自变量，进行单因素及多因素Logistic回归分析，并结合临床综合考虑，采用向后逐步回归分析法筛选SC的独立危险因素，结果显示既往患有冠心病（OR=1.57 95%CI=1.051～2.349，P=0.028）、心力衰竭（OR=1.70 95%CI=1.305～2.219，Plt;0.001）、中性粒细胞计数＞6.3×109/L（OR=1.794，95%CI=1.275～2.525，P=0.001）、淋巴细胞计数lt;1.1×109/L（OR=0.780，95%CI=0.601～1.01 P=0.036）、肌酸激酶同工酶＞10 ng/mL（OR=7.709，95%CI=5.358～9.35 Plt;0.001）、尿素氮＞20 mg/dL（OR=1.226，95%CI=0.896～1.677，P=0.042）是脓毒症患者发生SC的独立危险因素。根据多因素Logistic回归分析结果构建回归方程，Logit（P）=0.452×冠心病+0.531×心力衰竭+0.584×中性粒细胞计数+0.248×淋巴细胞计数+1.957×肌酸激酶同工酶+0.203×尿素氮-1.146。并根据预测变量绘制列线图（图1），预测脓毒症患者发生SC的概率。

2.3 列线图预测模型的验证

ROC曲线分析显示，训练集列线图预测模型的AUC为0.759（95% CI=0.732～0.785），最佳截断值为0.683；验证集列线图预测模型的AUC为0.765（95% CI=0.723～0.807）；最佳截断值为0.656（图2）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，两个数据集拟合度较好（训练集P=0.075，验证集P=0.067），校正曲线具有中度的一致性（图3）。

2.4 预测模型临床适用度的评估

DCA结果显示，当脓毒症患者发生SC的阈值概率处于0.37～0.70时，使用此列线图的净获益水平明显高于全阴性和全阳性方案，提示列线图具有较好的临床适用性（图4）。

3 讨论

脓毒症患者病死率高，其原因可能与并发多脏器功能障碍综合征有关，而心脏是最常见的受累器官。据报道SC病死率高达70%～90%［8-9］，这可能与患者的基础疾病、疾病诱因、合并症、疾病严重程度以及治疗手段的差异有关。因此，及时发现SC的危险因素，并采取针对性措施，对于改善SC患者预后具有重要意义。既往研究表明，SC危险因素包括高龄、心力衰竭、冠心病、糖尿病、高SAPS Ⅱ评分、电解质紊乱、乳酸大于4 mmol/L等［15-17］。近年来，多项研究探讨了新型生物标志物对SC的潜在诊断价值［18-19］，但目前尚无统一定论。

列线图已被广泛用于多种疾病的临床预测，其通过整合不同的预后和决定变量，生成临床事件的个体发生概率［20］。本研究通过单因素及多因素Logistic回归分析筛选出6个危险因素：既往患有冠心病、心力衰竭、中性粒细胞计数升高、淋巴细胞计数降低、肌酸激酶同工酶升高和尿素氮升高，随后根据这6个危险因素建立列线图。ICU重症患者常出现心脏功能障碍，尤其是存在冠心病、心力衰竭等基础心脏疾病的患者更易发生，这可能与心肌氧供需失衡，导致心肌缺血事件发生有关。本研究结果显示，患者既往患有冠心病、心力衰竭是脓毒症患者发生SC的危险因素，与既往研究结果相似［17，21］。因此，早期及时发现患者心脏基础疾病并进行有效干预，可能会降低SC病死率，从而获得较好的临床预后。

在脓毒症患者和动物模型中均可见广泛的淋巴细胞凋亡。有研究表明，淋巴细胞显著降低导致的免疫抑制可能是脓毒症患者死亡的关键因素之一［22］。既往认为淋巴细胞计数变化通常与病毒感染密切相关，但近年来研究发现，某些细菌感染亦能损害宿主淋巴细胞DNA，从而影响淋巴细胞计数［23］。付晓颖等［24］和Tang等［25］研究显示脓毒症患者的淋巴细胞计数显著低于非脓毒症患者，且与临床预后相关。因此，早期识别淋巴细胞计数降低（lt;1.1×109/L）的脓毒症患者，并给予积极的免疫调节治疗［26］，显得尤为重要。

本研究列线图预测模型的ROC曲线分析显示，训练集AUC为0.759，验证集AUC为0.765，表明该预测模型具有较好的判别能力。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验也显示出较好的拟合度，表明该模型的预测概率与实际概率基本一致，具有较好的校准度。此外，训练集和验证集的校正曲线显示具有中度的一致性，提示该预测模型的校正能力良好。

本研究存在一定的局限性。首先，研究数据均来自MIMIC-Ⅳ数据库，纳入对象为非亚洲人群，国内应用可能存在一定的局限性。其次，由于考虑模型的普适性，只纳入了部分常用生化指标，未充分使用临床检验数据。后续将继续优化模型，以更好地指导临床制订个性化的治疗方案。

综上，本研究结果显示，既往患有冠心病、心力衰竭、中性粒细胞计数＞6.3×109/L、淋巴细胞计数lt;1.1×109/L、肌酸激酶同工酶＞10 ng/mL、尿素氮＞20 mg/dL是脓毒症患者发生SC的危险因素。本研究基于基础疾病及临床生化指标构建的列线图预测模型能够较好地预测SC的发生风险。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 熊斌：研究选题与设计、论文写作及数据分析；刘银洲：论文数据提取；张安：指导研究选题、论文审核与修改

参 考 文 献

［1］Beesley SJ，Weber G，Sarge T，et al.Septic cardiomyopathy[J].Crit Care Med，2018，46（4）：625-634.DOI：10.1097/ccm.0000000000002851.

［2］Gobatto AL，Besen BA，Azevedo LC.How can we estimate sepsis incidence and mortality[J].Shock，2017，47（1S Suppl 1）：6-11.DOI：10.1097/shk.0000000000000703.

［3］Weng L，Xu Y，Yin P，et al.National incidence and mortality of hospitalized sepsis in China[J].Crit Care，202 27（1）：84.DOI：10.1186/s13054-023-04385-x.

［4］L’Heureux M，Sternberg M，Brath L，et al.Sepsis-induced cardiomyopathy：a comprehensive review[J].Curr Cardiol Rep，2020，22（5）：35.DOI：10.1007/s11886-020-01277-2.

［5］Sato R，Nasu M.A review of sepsis-induced cardiomyopathy[J].J Intensive Care，2015，3：48.DOI：10.1186/s40560-015-0112-5.

［6］Ravikumar N，Sayed MA，Poonsuph CJ，et al.Septic cardiomyopathy：from basics to management choices[J].Curr Probl Cardiol，202 46（4）：100767.DOI：10.1016/j.cpcardiol.2020.100767.

［7］Wang J，Wang XT，Liu DW，et al.Induction and deduction in sepsis-induced cardiomyopathy：five typical categories[J].Chin Med J （Engl），2020，133（18）：2205-2211.DOI：10.1097/cm9.0000000000000929.

［8］Lin H，Wang W，Lee M，et al.Current status of septic cardiomyopathy：basic science and clinical progress[J].Front Pharmacol，2020，11：210.DOI：10.3389/fphar.2020.00210.

［9］Hollenberg SM，Singer M.Pathophysiology of sepsis-induced cardiomyopathy[J].Nat Rev Cardiol，202 18（6）：424-434.DOI：10.1038/s41569-020-00492-2.

［10］Sevilla Berrios RA，O’Horo JC，Velagapudi V，et al.Correlation of left ventricular systolic dysfunction determined by low ejection fraction and 30-day mortality in patients with severe sepsis and septic shock：a systematic review and meta-analysis[J].J Crit Care，2014，29（4）：495-499.DOI：10.1016/j.jcrc.2014.03.007.

［11］Johnson A，Bulgarelli L，Pollard T，et al.MIMIC-Ⅳ （version 2.0）[EB/OL].[2024-01-25].https：//physionet.org/content/mimiciv/2.0.

［12］Khanna A，English SW，Wang XS，et al.Angiotensin Ⅱ for the treatment of vasodilatory shock[J].N Engl J Med，2017，377（5）：419-430.DOI：10.1056/NEJMoa1704154.

［13］Kotani Y，Di Gioia A，Landoni G，et al.An updated “norepinephrine equivalent” score in intensive care as a marker of shock severity[J].Crit Care，202 27（1）：29.DOI：10.1186/s13054-023-04322-y.

［14］Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al.The third international consensus definitions for sepsis and septic shock （Sepsis-3）[J].JAMA，2016，315（8）：801-810.DOI：10.1001/jama.2016.0287.

［15］Jeong HS，Lee TH，Bang CH，et al.Risk factors and outcomes of sepsis-induced myocardial dysfunction and stress-induced cardiomyopathy in sepsis or septic shock：a comparative retrospective study[J].Medicine （Baltimore），2018，97（13）：e0263.DOI：10.1097/md.0000000000010263.

［16］Wang Y，Zhai X，Zhu M，et al.Risk factors for postoperative sepsis-induced cardiomyopathy in patients undergoing general thoracic surgery：a single center experience[J].J Thorac Dis，202 13（4）：2486-2494.DOI：10.21037/jtd-21-492.

［17］王婵，李博玲，史晓娟，等.脓毒症心肌病发病率及相关危险因素分析[J].中华危重症医学杂志（电子版），202 15（3）：177-182.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2022.03.001.

［18］甄军海，李莉，严静.脓毒症心肌损伤生物标志物的研究进展[J].中华危重病急救医学，2018，30（7）：699-702.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2018.07.017.

［19］陈宇，张西京.早期诊断脓毒症心肌病的心肌标志物[J].中华重症医学电子杂志（网络版），2020，6（2）：146-150.DOI：10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2020.02.008.

［20］Balachandran VP，Gonen M，Smith JJ，et al.Nomograms in oncology：more than meets the eye[J].Lancet Oncol，2015，16（4）：e173-e180.DOI：10.1016/s1470-2045（14）71116-7.

［21］李玉婷，李洪祥，张东.脓毒性心肌病的发病率及危险因素分析[J].中华急诊医学杂志，2019，28（7）：836-840.DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.07.006.

［22］de Pablo R，Monserrat J，Prieto A，et al.Role of circulating lymphocytes in patients with sepsis[J].Biomed Res Int，2014，2014：671087.DOI：10.1155/2014/671087.

［23］Karabacak P，Togay VA，A瘙塂c elik D.Lymphocyte DNA damage in sepsis and septic-shock intensive-care patients：damage is greater in non-intubated patients[J].Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen，202 879-880：503516.DOI：10.1016/j.mrgentox.2022.503516.

［24］付晓颖，刘斌，刘枭，等.淋巴细胞计数、白细胞介素-6、白细胞介素-10联合检测在脓毒症早期筛查中的效能[J].中国医药导报，202 20（14）：123-127.DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2023.14.26.

［25］Tang Y，Wu J，Tian Y，et al.Predictive value of peripheral lymphocyte subsets for the disease progression in patients with sepsis[J].Int Immunopharmacol，202 117：109922.DOI：10.1016/j.intimp.2023.109922.

［26］Pei F，Yao RQ，Ren C，et al.Expert consensus on the monitoring and treatment of sepsis-induced immunosuppression[J].Mil Med Res，202 9（1）：74.DOI：10.1186/s40779-022-00430-y.

（收稿日期：2024-02-04）