多囊卵巢综合征与炎症因子的研究进展

刘秀，陈欢，许岑，周姝，葛红山

1.大连医科大学研究生院，辽宁大连 116044；2.泰州市人民医院生殖医学中心，江苏泰州 225300

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种临床上常见的妇科疾病，主要表现为排卵异常、月经紊乱、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和高雄激素血症（hyperandrogenism，HA）等。统计数据显示，全球PCOS 的发病率为2%～26%，其中70%的PCOS 患者会继发不孕症[1]。研究表明PCOS 与慢性炎症相关，IR 和HA 在PCOS 的发病机制中发挥重要作用。促炎途径的激活导致促炎细胞因子、内皮黏附分子等在脂肪组织中浸润，并分化为有活性的巨噬细胞，诱导炎症状态，损害胰岛素信号[2]。胰岛素通过增加肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素的敏感性或作用于卵泡膜细胞，促进雄激素的生成，从而促进IR，形成IR、高胰岛素血症、HA的恶性循环，使卵泡的发育功能发生障碍。

1 IR 与炎症因子

PCOS 患者的IR 主要体现在卵巢颗粒细胞中。高血糖诱导晚期糖基化终产物与其受体结合，调控胰岛素信号和葡萄糖代谢，激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等信号通路，促进肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6 等炎症因子的表达，活性氧水平增加，从而进一步加剧氧化应激和炎症反应[2]。

1.1 TNF-α

TNF-α 是由巨噬细胞和免疫细胞分泌的一种炎症因子，PCOS 患者的血清TNF-α 水平升高。TNF-α导致IR 的主要原因：①TNF-α 可促进胰岛素受体丝氨酸磷酸化、抑制酪氨酸磷酸化，抑制胰岛素的信号传导，从而引起IR[3]。②TNF-α 基因位点的表达频率增加介导IR 的发生。Bhatnager 等[4]通过风险比分析发现，rs361525 和rs1799964 可使PCOS 的风险分别增加14 倍和6 倍；通过单倍型分析查找与PCOS相关的最易感单倍型，结果发现单倍型GGCCT、AATAC、GATAT 和AGCCT 与PCOS 风险增加相关，GGCCT 基因型是PCOS 风险增加的最易感单倍型。研究表明TNF-α 基因rs4645843 位点CC 基因型能提高血清中TNF-α 水平，促进胰岛素受体磷酸化，增加IR 的发生风险[5]。IR 也可降低子宫内膜细胞葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）的表达，导致子宫内膜糖代谢紊乱，影响胚胎的着床与发育[6]。

1.2 IL-8

IL-8 与肿瘤的发展密切相关，在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等中均发现IL-8 的水平升高。IL-8与其受体CXCR1 和CXCR2 特异性结合，介导中性粒细胞募集并在感染部位触发细胞毒性作用。同时，IL-8 可促进卵巢成纤维细胞的血管生成和增殖，抑制肿瘤细胞自噬，诱导肿瘤细胞的恶性增殖和转移[7]。一项体外研究发现，高糖刺激可提高IL-8的分泌水平，在培养的卵母细胞中加入IL-8，卵母细胞的DNA 会发生损伤，进一步证实IL-8 介导的炎症状态可损伤卵巢功能[8]。

1.3 IL-1β

IL-1β 主要由单核细胞和巨噬细胞产生，在卵泡发育、排卵、受精等过程中发挥重要作用。研究发现PCOS 患者IL-1β 基因-511 位点TT 基因型及T 等位基因频率显著高于非PCOS 者，IL-1β 基因-511C/T多态性很可能是PCOS 发生的危险因素[9]。此外，IL-1β与IL-1受体Ⅰ型结合可诱导强烈的信号级联反应。研究表明，外周循环中的炎症因子进入卵泡后，通过颗粒细胞上的IL-1 受体和Toll 样受体4 改变卵泡微环境，激活NF-κB 并转移至细胞核中，活化的NF-κB 可促进炎症小体NLRP3 关键成分的基因表达，促进IL-1β 和IL-18 的裂解，从而放大炎症级联反应[10]。当PCOS 患者伴有IR 时，葡萄糖水平升高可激活炎症小体NLRP3，促进β 细胞凋亡并增加细胞外间隙IL-1β 的分泌，IL-1β 激活脂肪细胞中的JNK1，JNK1 发生磷酸化并灭活胰岛素受体底物1/2，诱导IR[11]。在PCOS 患者的研究中发现，高水平的叉头盒蛋白O1 磷酸化可增强Toll 样受体4 对脂多糖的反应，刺激巨噬细胞中IL-1β 的表达，当叉头盒蛋白O1 被敲除后，PCOS 巨噬细胞中胰岛素诱导的葡萄糖摄取被抑制，从而改善IR[12]。IL-1β 不仅在血清中高表达，也会影响卵泡的微环境，促进细胞凋亡，增强炎症级联反应。

1.4 血清淀粉样蛋白

血清淀粉样蛋白（serum amyloid A，SAA）是急性炎症最早和最敏感的血液标志物，PCOS 患者的SAA 水平升高，提示SAA 可作为炎症指标，在早期反映PCOS 患者的炎症状态。SAA3 可与透明质酸形成复合物，促进脂肪组织中单核细胞-巨噬细胞的募集、黏附和滞留。Faty 等[13]开展的研究为SAA 在脂肪细胞中的促炎作用提供证据支撑。①SAA 诱导脂肪细胞中单核细胞趋化蛋白-1 （ monocyte ehemoattractant protein-1，MCP-1）的生成，MCP-1又可将单核细胞招募至脂肪组织中，促进炎症浸润。②SAA 可促进免疫细胞生成IL-6、IL-8 和TNF-α，在透明质酸复合物存在或不存在的情况下，SAA 均可表现出化学诱导活性。推测SAA 在PCOS 患者的IR 中亦发挥一定的作用。研究发现SAA 通过上调JNK 的磷酸化水平、降低胰岛素受体底物1 酪氨酸的磷酸化水平和GLUT4 的水平，改变胰岛素敏感性，从而诱导IR[14]。Scheja 等[15]用SAA 处理3T3-L1脂肪细胞，结果发现SAA 可引起基因表达水平的变化，促炎基因被诱导，而胰岛素敏感性的关键基因被下调。

2 HA 与炎症因子

高雄激素是PCOS 发生的必要条件，PCOS 患者皮下脂肪细胞面积与血清中的睾酮浓度呈正相关，皮下脂肪中的芳香化酶可增加雄激素的合成。HA 通过激活内质网应激增加卵巢中晚期糖基化终产物受体的表达及晚期糖基化终产物的积累[16]。肥大的脂肪细胞更易受炎症、凋亡的影响，也可使间质血管受压，导致脂肪组织的灌注不足、缺氧，从而激活NF-κB、诱导多种炎症因子的表达。

2.1 IL-17A

IL-17A 是辅助性T 细胞17 家族成员的标志性细胞因子，IL-17A 可单独或联合诱导成纤维细胞、内皮细胞产生TNF-α、IL-6、IL-8 等炎症因子，共同参与炎症反应。IL-17A 还可促进中性粒细胞的募集及线粒体驱动的凋亡。刘双等[17]研究发现，雄激素可促进维甲酸相关核孤儿受体γt 的表达，促进IL-17A的分泌。PCOS 患者的高雄激素可导致流产、早产、子痫等，从而影响生殖和妊娠结局。Kuang 等[18]研究证实，PCOS 患者的IL-17A 水平明显升高，长期的炎症状态可干扰卵泡的闭锁，削弱细胞的凋亡能力，抑制卵母细胞的成熟，导致无排卵。然而，在一项临床实验中发现，PCOS 患者血清中IL-17 的水平低于对照组患者，推测其可能与肾上腺激素抑制IL-17A 的释放并使其显著减少有关[19]。

2.2 巨噬细胞移动抑制因子

巨噬细胞移动抑制因子（migration inhibitory factor，MIF）是一种可促进炎症因子释放的上游调节因子，介导单核细胞和巨噬细胞的募集。在PCOS的诊断中，MIF 比超敏C 反应蛋白更为敏感和特异，其可早期预测PCOS 的炎症状态。MIF 在炎症小体NLRP3 的组装中起关键作用，不仅可促进NLRP3和波形蛋白/中间丝之间的相互作用，炎症小体还可通过激活NLRP3 促进IL-1α、IL-1β 和IL-18 的释放，介导炎症反应[20]。此外，PCOS 患者中MIF 的水平与睾酮密切相关。一项体外研究发现，睾酮可促进MIF 和促黄体生成素水平升高，抑制卵泡刺激素水平的升高[21]。HA 通过MIF 激活NF-κB 信号通路，促进炎症因子的表达，从而加剧PCOS 的发生发展。

2.3 MCP-1

MCP-1 是一种脂肪细胞分泌因子，在将单核细胞募集到损伤和感染部位的过程中发挥重要作用，其是预测心血管疾病与血管损伤的早期指标。研究表明，MCP-1 的-2518G＞A 多态性与PCOS 相关，启动子区的-2518G＞A 多态性可增加MCP-1 的转录活性，从而促进PCOS 的发展[22]。排卵是一个炎症样过程。Dahm-Kähler 等[23]研究发现，月经周期中卵泡液和血浆中MCP-1 水平的差异从卵泡期（差异3倍）增加到排卵后期（差异25 倍），且卵泡液中的MCP-1 水平明显高于血浆，说明MCP-1 在卵泡微环境中发挥重要作用，参与卵泡发生、排卵等关键过程。一项荟萃分析显示，PCOS 患者血液循环MCP-1水平高于非PCOS 患者，且血液循环中表达的MCP-1可能比在卵巢内发挥更重要的作用[24]。肥胖是PCOS患者的共同特征，脂肪细胞分泌的MCP-1 与趋化因子受体2 结合，促进单核细胞募集到炎症部位，增加白细胞的浸润[25]。推测血液循环中的MCP-1 在促进肥胖PCOS 患者的炎症状态中发挥始动作用。在一项动物实验中发现，当小鼠腹腔内注射睾酮后，雌鼠脂肪组织中的NF-κB 磷酸化水平明显增加，血清MCP-1 水平相较于对照组明显增加，说明睾酮可显著活化NF-κB 信号通路，从而调节MCP-1 的基因转录和蛋白合成[26]。Su 等[27]研究证实，睾酮通过激活脂肪细胞中细胞外信号调节激酶1/2/NF-κB 信号通路，增强脂多糖诱导IL-6 和MCP-1 的表达。

3 小结与展望

PCOS 患者中多种炎症因子的表达更加证实PCOS 发病机制炎症学说，IR、HA 与炎症因子密不可分。慢性炎症状态与PCOS 的发生、发展相互作用，PCOS 患者远期可发生子宫内膜癌、心血管疾病等炎症相关疾病，这对临床治疗有一定的启发作用。研发炎症因子特异性抗体、针对炎症信号通路给予药物干预可为PCOS 的治疗提供新策略。这对于改善PCOS 患者的卵巢功能、提高生育能力、减少远期并发症具有重要意义。