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新型抗精神障碍药鲁拉西酮个体化用药研究进展

2023-12-30陈玉清杨烨戴丽静温预关

广东药科大学学报 2023年5期
关键词:拉西双相受试者

陈玉清,杨烨,戴丽静,温预关

(广州医科大学附属脑科医院Ⅰ期临床研究室,广东 广州 510370)

鲁拉西酮(lurasidone)是新型第2代抗精神障碍药之一,由日本住友制药研制。鲁拉西酮属于苯并异噻唑类药物,是多巴胺2 型D2、血清素5-HT2A、5-HT7受体完全拮抗剂和5-HT1A受体部分激动剂[1]。鲁拉西酮在2010 年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年精神分裂症患者,2011 年在美国以及波多黎各自治邦首次上市,2013 年被批准可作为单一疗法和辅助锂或丙戊酸盐治疗双相情感障碍的药物。2017 年1 月,美国FDA 批准鲁拉西酮应用于青少年精神分裂症患者;2018 年3 月,FDA 批准鲁拉西酮治疗与双相抑郁症相关的10~17 岁青少年患者[2]。国家药品监督管理局于2019年1月批准鲁拉西酮上市并且用于成年精神分裂患者的治疗。与先前的第1、2 代抗精神障碍药相比,鲁拉西酮对抑郁或阴性症状的疗效更好,同时能够改善认知和提高记忆力,对体重影响小并且减少代谢和心血管副作用,降低引起锥体外系不良反应的风险[3-6]。但鲁拉西酮在我国的临床应用刚刚开始不久,临床使用经验不足,因此本综述将从作用机制和药动学、群体药动学、安全性、有效性及耐受性、治疗药物检测、基因多态性、药物相互作用来介绍新型抗精神障碍药鲁拉西酮个体化用药研究进展,以期为后续研究及其临床个体化用药提供参考。

1 作用机制和药动学研究

1.1 作用机制

鲁拉西酮的作用机制尚未完全明确,目前认为鲁拉西酮作用机制可能是拮抗多巴胺D2(Ki=1 nmol/L)和5-HT2A(Ki=0.5 nmol/L)受体发挥作用,对5-HT7受体的高亲和力(Ki=0.5 nmol/L)并且部分激动5-HT1A受体(Ki=6.4 nmol/L)[7]。在第2 代抗精神病药当中,鲁拉西酮对5-羟色胺受体活性最高,对D2受体结合率也较高。对健康男性受试者给予鲁拉西酮后(10、20、40、60 或80 mg),D2受体占用率>60%,其中60 mg 剂量D2受体占用率最高[8]。此外,对5-HT7具有拮抗作用(Ki=0.549 5 nmol/L),同样亲和力较高。动物研究表明鲁拉西酮通过抑制MDTN中的兴奋性5-HT7受体,抑制MK-801 诱发的胰岛L-谷氨酸盐释放,抑制丘脑皮质谷氨酸能传递,显著上调Bdnf,有助于抗精神病、抗抑郁、稳定情绪[9-12]。鲁拉西酮还可使糖皮质激素受体蛋白水平正常化,恢复慢性轻度应激诱导快感缺失和认知障碍[13]。此外鲁拉西酮对α2-肾上腺素能受体表现出活性,可增强认知[14]。

鲁拉西酮对α1-肾上腺素能受体、5-HT2C受体、组胺能H1受体和毒蕈碱受体的活性较低,因此其引起体位性低血压、体重增加、镇静和反应迟钝的发生率较低[14-16]。鲁拉西酮较少引起锥体外系症状,可能是由于鲁拉西酮使HTR2A和D2受体的阻断,促进HTR1A的激活来增加皮质和纹状体DA的释放[17]。

近年尚有多篇文献用动物实验探索鲁拉西酮的作用机制与临床应用的关系。但较少人体数据,鲁拉西酮的作用机制目前依旧未阐明。

1.2 药动学研究

鲁拉西酮能够被人体快速吸收,但生物利用度较低(9%~19%)[18]。单次给药后1.0~3.0 h 血药浓度达到最高Cmax(tmax后浓度在给药后2~8 h 内急剧下降后缓慢下降),5 d后达到稳态。20~80 mg范围内,平均t1/2为18.1~25.5 h,CL/F为187~231 L/h,Vz/F为5 523~6 887 L。AUC 和Cmax值与剂量成正比,但Cmax和AUC 的个体间变异性较高(30%~60%)。给药间隔内AUC 累积指数为1.25,小于理论值1.76。代谢产物(ID-14 283、ID-14 326 和ID-11 614)也观察到了类似的结果[18-19]。研究认为中国健康人群在一次或多次服用鲁拉西酮后,其药物代谢特性与健康白人类似[19]。但另一项研究表明中国受试者的AUC比西方受试者高37%[20]。

鲁拉西酮的吸收过程受食物影响较大。与食物一起服用时,鲁拉西酮及其代谢产物的血药浓度增加。在随机交叉临床试验当中,鲁拉西酮与418.68、837.36、3 349.44~4 186.8 kJ 食物一起进食时,与空腹状态相比tmax均延长且3 349.44~4 186.8 kJ餐后服用鲁拉西酮的AUC 和Cmax增加1~2 倍。进食1 465.38~4 186.8 kJ 后服用鲁拉西酮Cmax的几何平均数升高3 倍,平均AUC0—tau增加2 倍。在卡路里一定的条件下,鲁拉西酮的吸收与脂肪量无关[21]。

鲁拉西酮与人血浆白蛋白和α1-糖蛋白的结合率较高(99%),与浓度无关[22]。在健康受试者体内,分布在红细胞中的鲁拉西酮平均分数约为12%。鲁拉西酮主要分布于脑、肝、肾、心、脾、肺、肠、肌肉和脂肪,其中在脑的分布较缓慢,推测与其极高的血浆蛋白结合率和极低的未结合浓度有关[23]。

鲁拉西酮主要通过肝脏的CYP3A4 进行代谢消除,主要产生3 种无活性代谢产物(ID-20 219、ID-20 220、ID-11 614)以及2 种活性代谢产物(ID-14 283、ID-14 326)。ID-14 283 和ID-14 326 对人5-HT1A和5-HT7受体也具与鲁拉西酮相似的高亲和力[14]。其中,ID-14 283 活性约为鲁拉西酮的1/4,药理学特征与鲁拉西酮相似,但存在时间较短(7.48~10 h)[18]。

鲁拉西酮通过尿液和粪便排泄,在这些排泄物中发现约89%(粪便80%,尿液9%)。鲁拉西酮可通过胎盘屏障,也可通过乳汁排泄[14,24]。

在特殊人群中,儿童和青少年人群多次给药后的鲁拉西酮暴露量与成人稳态时观察到的暴露量相似,且不良事件在性质上与成人报告的相似[25-26]。健康老年男性的鲁拉西酮的Cmax比年轻男性低31%,但AUC 相似。老年精神病患者和年轻受试者同时服用盐酸鲁拉西酮20 mg/d,鲁拉西酮及其活性代谢物的暴露量相似[14]。对于哺乳期女性,尚有研究基于母乳水平为16 µg/L,并假设婴儿母乳摄入量为100 mL/(kg·d-1),婴儿将摄入0.001 6 mg/(kg·d-1),给予0.29%的婴儿相对剂量。第41 d时母体血浆鲁拉西酮水平相对较高,与已知的鲁拉西酮成人药动学不一致,但不排除患者可能未按处方服用药物[15]。该报道没有足够的数据点绘制母乳水平或婴儿血液中鲁拉西酮水平的曲线,需要进一步研究证实结论。

目前药动学研究主要是针对成人受试者,对于老年儿童的研究数据较少,同时对于围产期女性的研究微乎其微。

2 群体药动学

目前,Zhang H 等[20]结合中国2 个I 期研究的数据和之前模型开发中的27 个临床研究的数据开展研究,并完善群体PK 模型。结果表明,中国受试者中鲁拉西酮的典型预测稳态AUC 高37%[中位数:264(ng·h)/mL]于西方受试者[中位数:193(ng·h)/mL],AUCss比西方受试者高13%。典型Cmax,ss略高于西方受试者,预测亚洲受试者的典型Cmin,ss比非亚洲人高约1.7 倍[20]。与西方人群相比,中国个体的鲁拉西酮Cps/DD 可能高出30%~40%[27]。

该方面的研究较少,仅查到1 篇会议论文,性别、年龄、基因、妊娠、种族等因素是否会造成群体药动学差异,是否需要调整剂量,目前未有明确答案。

3 安全性、有效性及耐受性

3.1 精神分裂症

精神分裂症(SCZ)是一种常见的、遗传复杂的综合征,严重影响患者的生活质量和社会功能。鲁拉西酮治疗成人患者推荐初始剂量为40 mg/d,推荐剂量40~160 mg/d。研究表明,中国健康人群服用1 次或2 次以上鲁拉西酮的患者没有出现严重不良事件(serious adverse events, SAE)。其中,多次服用药物的受试者最常见的不良反应是嗜睡,以及烦躁不安,但所有的症状都评定为轻度,发生率随着服用剂量增加而增加。此外,没有发生明显的新陈代谢问题或心电图异常[19]。多项研究表明鲁拉西酮在批准剂量范围内,短期或长期治疗慢性或急性成人精神分裂症患者,与安慰剂相比,其简易精神病学评定量表或阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分明显下降,同时患者的依从性高,发生不良反应概率及全因停药的风险较低,对代谢影响较其他抗精神病药小且疗效与奥氮平、利培酮相似[28-40]。另有研究表示使用鲁拉西酮可能降低体重、体重指数、丙血清血糖水平和血清催乳素浓度[41-42]。有报道1 例利培酮相关高催乳素血症伴相关乳房压痛和溢乳,改用低剂量鲁拉西酮后消退,同时抗精神病疗效未减[43]。此外,精神分裂症患者使用鲁拉西酮治疗的复发率(23.7%)低于喹硫平(33.6%),改善阳性症状的效果优于奎硫平[44-45]。在难治性精神分裂症中,鲁拉西酮与氯氮平、美哌隆、奥氮平和利培酮疗效相当[46-47]。

鲁拉西酮治疗青少年患者(13~17岁)推荐初始剂量为40 mg/d,推荐剂量40~80 mg/d。多项研究表明,鲁拉西酮短期或长期治疗青少年患者,出现统计学意义和临床意义的症状缓解,PANSS 总评分持续改善,对体重和代谢参数影响较小(体重、脂质、血糖指数和催乳素),与成年患者的研究结果一致[31-34,37,47-49]。尚有2 项网络荟萃分析认为,与其他口服非典型抗精神病药相比,鲁拉西酮单药治疗对PANSS 和CGI-S 评分的有效性显著高于安慰剂,同时体重增加与安慰剂相似;且与奥氮平、喹硫平、利培酮、阿塞那平和帕潘立酮相比,其导致的体重增加明显更少(具有统计学意义);此外,鲁拉西酮全因停药发生风险较低[31-32]。但鲁拉西酮和其他非典型抗精神病药治疗青少年精神分裂症引起的EPS和静坐不能发生率相似[31]。

3.2 双相情感障碍

双相情感障碍是一种慢性和复杂的情绪障碍,以躁狂、轻躁狂和抑郁发作的混合为特征。鲁拉西酮治疗成人双相情感障碍推荐初始剂量20 mg/d,推荐剂量20~120 mg/d。Loebel A 等[52-57]发现短期鲁拉西酮单药或者辅助锂或丙戊酸盐治疗双相I 型抑郁症(与安慰剂联用锂或丙戊酸组相比),可明显降低MADRS 总分、CGI-BP 抑郁严重程度评分,改善患者病情,同时患者的体重、血脂和血糖只发生微小变化且不良事件导致的停药率与安慰剂近似。日本研究表明,鲁拉西酮(联用或不联用锂或丙戊酸钠)长期治疗同样具有良好的安全性和有效性;患者抑郁症状能有效缓解;有躁狂、轻躁狂或混合发作的患者其躁狂症状减轻;此外,不良事件发生率大体相似,研究期间没有发生新的安全性问题,代谢参数的平均变化不大[58]。

双相情感障碍在青少年中的患病率约为1.8%,患有双相情感障碍的青少年自虐风险增加[59]。鲁拉西酮治疗儿童和青少年患者推荐初始剂量20 mg/d,推荐剂量20~80 mg/d。研究表明,鲁拉西酮短期或者长期治疗可有效减轻5~17 岁患者双相抑郁症的抑郁症状,CDRS-R 总分改善具有统计学意义,患者体重、催乳素等代谢参数变化不大,同时患者因AE导致的停药率相对较低[60-61]。

此外,鲁拉西酮治疗双相I 型抑郁症老年患者同样显示出良好的临床价值。研究表明用鲁拉西酮作为单一疗法或辅助疗法治疗6 个月,可观察到老年人平均MADRS 得到改善,同时平均体重(分别为-1.0 kg 和-0.4 kg)、中位数总胆固醇(-2.0 mg/dL和+6.0 mg/dL)、甘油三酯(+2.5 mg/dL 和+6.0 mg/dL)和HbA1c(0.0%和-0.1%)变化微小[62]。

由“3.1”“3.2”可知,鲁拉西酮短期或长期治疗对于儿童和成人精神分裂症和双相情感障碍的安全性、有效性、耐受性良好。现行临床指南建议将鲁拉西酮作为成人和儿童人群中精神分裂症管理的急性和长期管理的一线治疗[51]。但少有文献研究鲁拉西酮对于阳性症状和阴性症状的疗效差异,同时对于特殊人群孕妇、老人等临床研究较为缺乏。

4 治疗药物检测

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是通过测定药物及代谢物的血浆水平来优化和个体化治疗的有用工具,可减少因代谢的高度变异性导致的治疗不佳,从而提高治疗的有效性和安全性。根据治疗药物监测共识指南,鲁拉西酮治疗范围为15~40 ng/mL,实验室警戒为120 ng/mL,TDM 推荐级别为3 级。在给药间隔为24 h 时,鲁拉西酮C/D 参考范围为0.09~0.13[63]。有研究认为由于大多数患者的临床情况稳定,鲁拉西酮的处方剂量是合适的。该研究基于鲁拉西酮t1/2约为18 h,实验结果来自给药后约15 h,因此将平均稳态血药谷浓度应调整85%至13.0 ng/mL,中位数调整为10.9 ng/mL。建议鲁拉西酮在维持期的稳态谷浓度治疗范围为10~15 ng/mL[64]。

在国外,Koo TS 等[65]于2011 年开发液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法测定大鼠血浆的鲁拉西酮。采用乙腈蛋白沉淀法处理样品,用齐拉西酮为内标物(IS),使用Gemini®C18色谱柱,采用电喷雾离子源,多反应监测模式。鲁拉西酮和IS 保留时间分别为2.8、2.9 min。线性范围为0.002~1 μg/mL。定量下限为2.0 ng/mL。Chae 等[66]开发并验证了用于定量测定大鼠血浆、胆汁和尿液中鲁拉西酮的LC-MS 测定法。通过液-液萃取处理样品,用齐拉西酮为内标物(IS),使用Gemini C6-Phenyl 色谱柱。鲁拉西酮和IS的保留时间分别约为5.2~5.4和5.1~5.2 min。线性范围5 ~5 000 ng/mL,绝对回收率大约75%。上述2项研究方法[65-66]均用于大鼠,未与临床贴合,且使用非氘代内标,易导致色谱行为不一致,质谱基质影响不一致。同时研究前处理较为复杂耗时[66]。Patteet L 等[67]通过UHPLC-MS/MS 鉴定和定量人血清中鲁拉西酮,有机相萃取样本(氮气下蒸干),用鲁拉西酮-d8(IS)定量。使用Agilent SB C18反相柱,采用电喷雾电离技术,正离子模式。鲁拉西酮线性范围为5 ~1 000 ng/mL,与IS 保留时间为2.69、2.65 min。Katteboina MY 等[68]开发LC-MS/MS法测定人血浆中的鲁拉西酮及ID-14 283。有机相进行液-液萃取后,使用C18柱色谱分离。鲁拉西酮和ID-14 283 的线性浓度分别为0.25~100 和0.10~14.1 ng/mL。色谱运行时间为2.5 min。较前2 项研究[65-66],该研究[67-68]使用人血,与临床贴切,测样时间短,但前处理复杂耗时。

在国内,黄洪勇等[69]建立了HPLC 法定量人血浆中鲁拉西酮。采用Diamonsil B C18反相色谱柱,通过液-液萃取预处理样品。鲁拉西酮和内标保留时间分别为6.38、11.26 min。定量下限0.018 ng/mL,线性范围为0.018~2.304 ng/mL。该方法虽具有分析仪器普及率高、灵敏度高等优点,但其前处理复杂耗时、检测时间长,不适用于高通量需求的鲁拉西酮临床研究和不良反应监测。吴海根等[70]开发以蛋白沉淀法为基础的人血清中鲁拉西酮浓度的HPLC-MS/MS 测定方法。使用Shim-packVP-ODS色谱柱,采用电喷雾离子源,多反应监测模式。鲁拉西酮与鲁拉西酮-d8的保留时间分别为2.05 和2.00 min,2~200 ng/mL范围线性良好。该方法较其他研究[65-68],其样品处理简便、检测时间短,适用于高通量的鲁拉西酮临床需求。此外,杨烨等[71]优化HPLC-MS/MS 法,将检测时间缩至更短,更加迎合了临床精神障碍患者中鲁拉西酮的血药浓度监测的高通量需求。

目前鲁拉西酮治疗药物检测方法学的开发虽较为丰富,但对于TDM 范围是否合适尚未报道。对于稳态谷浓度治疗范围设立是否合理也未明确,治疗药物检测方面研究探索依旧有较大空间。

5 基因多态性

5.1 CYP3A4基因

人体内存在许多细胞色素P450亚型,但大多数药物代谢反应由CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4进行[72]。细胞色素P450 家族的大多数成员具有遗传多态性,且等位基因变体会导致其相应酶的功能效率发生差异。这进而发展成群体内的不同表型,使得个体可被分类为“弱代谢者”(PM)、“中间代谢者”(IM)、“广泛代谢者”(EM)或“超快速代谢者”(UM)[73]。因此人群中药物代谢能力存在广泛差异,这可能导致临床疗效不足甚至引起毒性反应。

鲁拉西酮主要通过肝脏中的CYP3A4 酶代谢。然而,CYP3A4 的酶活性在个体之间可以变化高达20 倍且表现出种族差异,易导致治疗失败或毒副作用[74]。有研究通过24 个重组人CYP3A4变体(与野生型CYP3A4相比)体外对鲁拉西酮代谢的影响,发现10个变体(CYP3A4*3、*14、*15、*19、*23、*24、*28、*29、*32、*33)的催化活性增加,Km显著小于野生型,可能属于鲁拉西酮强代谢基因。CYP3A4*12和CYP3A4*20变体的活性较低,Vmax值显著低于野生型,可能为弱代谢基因。其余CYP3A4变体(CYP3A4*4、*5、*7、*9、*10、*13、*31、*34)显示出与野生型相似的催化活性。然而,CYP3A4*16、*17和*18对鲁拉西酮无催化活性,并且无法检测到ID-14 283 的浓度。其中CYP3A4*17是由于氨基酸取代:F189 S 位于外显子7,可能导致其催化活性降低,而CYP3A4*16和CYP3A4*18酶活性低的原因有待于进一步研究[75]。

5.2 HTR1A基因

5-羟色胺(HTR1A)受体的刺激已被证明有助于一些非典型抗精神病药物(鲁拉西酮)的临床疗效,例如减少锥体外系不良反应[17]。rs6295 是HTR1A中研究最广泛的功能变体。有研究表明,rs6295 与接受非典型APD 治疗的精神分裂症患者的临床反应相关[76]。一项荟萃分析显示,功能性HTR1A多态性与鲁拉西酮治疗反应之间存在显著相关性。在鲁拉西酮治疗后开始第1周发现与病情缓解具有显著相关性(β=3.510;对于PANSS 总计,P=0.035)。rs6295 与阴性症状改善的相关性在第1周较为显著(β=1.153;P= 0.027),在第2周时稳定(β=1.726;P=0.004),第4 周(β=2.303;P=0.003)。rs6295 与阳性症状改善在第2 周也观察到显著相关的趋势。而安慰剂组中未发现上述相关性(P<0.10)[77]。

由“5.1”“5.2”可知,CYP3A4、HTR1A基因对鲁拉西酮的影响较大。但CYP3A4、HTR1A等位基因较多,所检索的文献只研究了小部分基因。对于鲁拉西酮基因的多态性还可开展更多的临床研究。

6 药物相互作用

CYP450 通路在多种药物的氧化代谢中起着重要作用,并与药物相互作用有关,CYP 酶影响的药物相互作用是不良反应发生的主要原因。由于鲁拉西酮主要由于CYP3A4代谢,因此当鲁拉西酮与诱导或抑制CYP3A4的药物联用时,可能会发生药物-药物相互作用。研究表明鲁拉西酮与泊沙康唑(强效CYP3A4抑制剂)联合给药时,鲁拉西酮AUC在正常受试者中增加了6.2 的算术平均因子,肥胖受试者中增加了4.9。即使泊沙康唑停药后2 周,鲁拉西酮AUC 恢复缓慢,AUC 仍显著高于基线水平[78]。此外,酮康唑给药会导致鲁拉西酮Cmax增加6.8 倍,鲁拉西酮AUC 增加9.3 倍;同时地尔硫卓会导致鲁拉西酮Cmax和AUC 分别增加2.1 倍和2.2 倍。而利福平给药会降低鲁拉西酮的Cmax和AUC[79]。

鲁拉西酮本身也是CYP3A4的中度抑制剂,临床相关浓度的鲁拉西酮可中度抑制CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和CYP2B6 介导的反应。鲁拉西酮在表达人P-gp 的细胞中会对地高辛的体外转运产生抑制作用,鲁拉西酮稳态给药会使地高辛的Cmax和AUC0-24分别增加9%和13%。鲁拉西酮还会使咪达唑仑Cmax和AUC0-24分别增加21% 和44%[14,79]。但鲁拉西酮与锂、丙戊酸盐、乙炔雌二醇或诺孕曲明之间无显著相互作用[79]。此外,尚有动物实验表明鲁拉西酮降低了额叶皮层中CYP2D 的活性和蛋白质水平,在大脑其余部分增加了CYP2D的活性和蛋白质水平。在肝脏中,增强CYP1D2 的mRNA,但不影响CYP2D 活性和蛋白质水平,同时不影响CYP2D2、CYP3D2、CYP4D2 和CYP5D2 的mRNA。鲁拉西酮以区域依赖性方式调节大脑(但不是肝脏)CYP2D 活性/蛋白质水平,与伊潘立酮和阿塞那平相似,可能具有药理学意义。但对于上述代谢酶涉及的药物相互作用,需要进一步的研究[80]。

关于CYP3A4代谢酶的药物相互作用的研究较为丰富,对于其他酶的研究较少。近5年来,鲁拉西酮药物相互作用相关文献较少,仅查到1 篇。该新研究与往年不同,是对CYP1D、CYP2D 等代谢酶开展研究,开拓了新方向,但需要进一步研究证实结论。

7 结语

鲁拉西酮作为新型非典型抗精神病药物,已被证实可有效治疗精神分裂症和双相Ⅰ型抑郁症。已有报道从临床疗效方面确定鲁拉西酮适用于任何年龄,在疾病的所有阶段均无性别差异[81]。对精神分裂症患者的精神病症状、情感症状、认知症状疗效显著,并且对体重、代谢影响水平较小,具有良好的安全性及耐受性。因此,鲁拉西酮适合于有情绪障碍、认知障碍症状、易发生体重增加及催乳激素升高等不良反应的病人。鲁拉西酮服药次数少(通常每晚1 次),有助于提高患者的依从性。但因其特殊的吸收药代动力学过程,应建议患者进食至少1 465.38 kJ 并且需在进餐同时服用药物,患者坚持此建议的难度较大。此外,存在有CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联用的情况下,禁忌使用鲁拉西酮,以防止鲁拉西酮的血药浓度过低或过高,而导致药物毒副反应或造成患者疗效不佳。存在CYP3A4 中度抑制剂联合应用的情况下,应该及时并合理地调整鲁拉西酮剂量。

鲁拉西酮的临床应用丰富了广大精神障碍患者临床用药选择。但鲁拉西酮作用机制尚未明确,且群体药代动力学、基因组学等研究有较大空白,对于TDM 范围是否合适,关于儿童、青少年、老人、孕妇等特殊人群的临床数据缺乏,未来需要更多相关临床研究来论证。

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