表位编辑使得针对急性髓系白血病的靶向免疫治疗成为可能

尽管在靶向非特异的谱系抗原时也观察到巨大的疗效，例如靶向B 细胞急性淋巴细胞白血病中的CD19，但是由于缺乏肿瘤特异性抗原，过继免疫疗法的更广泛应用受到了阻碍。急性髓系白血病免疫疗法靶向造血干/祖细胞（HSPCs）或分化的髓系细胞表达的基因时，会导致不可耐受的靶向/非肿瘤毒性。本研究展示了对骨髓移植的供体HSPCs 进行表位改造，可使得造血谱系细胞对嵌合抗原受体（CAR）T 细胞或单克隆抗体具有选择性抵抗力，而不影响蛋白质的功能或调控。这种策略能够靶向对白血病患者存活至关重要的基因，而不用考虑HSPCs上是否有共表达，从而降低肿瘤免疫逃逸的风险。通过进行表位图谱绘制和文库筛选，研究人员确定了能削弱靶向FLT3、CD123 和KIT 的治疗性单克隆抗体结合力的氨基酸变化，并优化了碱基编辑方法，将这些氨基酸变化引入CD34+HSPCs，能使它们长期保持定植和多系分化能力。在CAR T 细胞治疗后，研究人员证实了这种经过表位编辑的HSPCs具备抵抗力，并且能同时清除患者源性急性髓系白血病异种移植物。此外，研究人员表明对HSPCs进行多表位改造是可行的，并且能够针对多个靶点进行更有效的免疫治疗，而不会引起重叠的非肿瘤毒性。该研究预计这种方法将为治疗复发/难治性急性髓系白血病提供机会，并实现更安全的非基因毒性治疗。