四逆散治疗肝气郁结型青少年抑郁症临床观察*

张小燕 郭常青 武亮周 常耀华 周俊亮 王世民

抑郁症以长期的情绪低落状态为特征,是一种情感障碍性精神疾病,临床症状主要表现为悲伤、沮丧和绝望等消极情绪,并会产生认知功能障碍、睡眠障碍以及交往恐惧综合征等问题,严重会出现自杀念头或者自杀[1]。据中国流行病学统计,抑郁障碍患病率高达3.59%,青少年阶段最为突出的问题即为青少年抑郁症,是青春期重点关注的健康问题,更是诱导青少年自杀的危险因素之一[2,3]。抑郁症作为一种多因素诱导所产生的复杂性疾病,当前西医多采用三环类抗抑郁类药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SS-RIs)抗抑郁类药治疗,可适当性改善抑郁状态下某些精神状态,但仅靶向治疗某单个致病靶点,难以对抑郁症患者病理改变产生阻断或者逆转效果,且用药后不良反应偏多,极易产生耐药性[4]。文献报道,中药可发挥多层次、多靶点及多途径等综合作用,整体性、多样性强,且能针对病因病机对症下药,临床治疗及应用前景广阔[5]。

抑郁症属于中医“百合病、脏躁、郁证”等范畴,其病机多为肝气郁结、情志不舒[6]。四逆散载于《伤寒论》,具有疏肝理脾、调理气机、透邪解郁等功效,被后世尊称为疏肝之祖方[7]。药理研究发现四逆散能够调节突触可塑性、5-羟色胺(5-HT)、免疫炎症等多方面发挥抗抑郁作用[8-10]。另外四逆散还可降低抑郁模型小鼠神经元内钙离子浓度,增加脑源性神经营养因子(BDNF)及其受体酪氨酸激酶B蛋白表达,降低海马神经元凋亡率。本研究探讨肝气郁结型青少年抑郁症通过四逆散治疗后的临床疗效,并进一步比较治疗前后血清BDNF及5-HT水平变化,具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年3月-2021年3月期间在山西省汾阳医院诊疗的84例青少年抑郁症患者,按照随机信封法分为对照组(42例)、观察组(42例)。本研究经山西省汾阳医院伦理委员会审核通过(伦理号2021005);患者及家属均自愿参与研究且在知情同意书上署名。对照组共纳入40例患者,其中1例因违背治疗方案而剔除、1例失访;观察组共纳入41例患者,其中1例因四逆散停止口服而剔除。2组基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。见表1。

表1 2组患者基线资料比较 (例,

1.2 病例筛选标准

1.2.1 西医诊断标准参考《精神与行为障碍分类(ICD-10)》[11]中关于抑郁症的诊断标准制定;抑郁症主要症状表现为:存在睡眠障碍,丧失兴趣或愉快感,注意力不集中或思维能力下降,精神力减退或疲乏,自我评价过低,存在自伤或自杀行为/观念,自罪感或自责增强。

1.2.2 中医辨证标准符合《中医病证诊断疗效标准》[12]中郁证相关诊断标准,辨证为肝气郁结证。参考舌、脉,且主症必联合次症(2项以上),可确诊。

1.2.3 纳入标准首次诊断为抑郁症;年龄11～18岁;符合中西医诊断标准;能够配合服用中药汤剂;听力、视力及精神状态不影响完成神经心理学及量表评估测试;营养状况良好。

1.2.4 排除标准存在严重自伤或者自杀倾向;智力低下或精神分裂;存在抗抑郁药物治疗或者心理治疗史;对治疗药物过敏;合并严重心脑、肝肾及肺等脏器功能不全;依从性不佳等。

1.2.5 退出及终止标准主动提出中止临床试验;发生严重的并发症或不良反应;试验期间服用了违背方案药物;病情持续恶化。

1.3 治疗方法常规干预:2组患者入院后均行心理干预等常规支持治疗,同时给予饮食及健康指导,若存在失眠或存在激越的患者可短期服用阿普唑仑片(生产厂家:太原市振兴制药有限责任公司,批准文号:国药准字 H14021749,规格:0.4 mg),睡前口服,每次0.4～0.8 mg。

对照组口服给药盐酸氟西汀胶囊(生产厂家:礼来苏州制药有限公司,批准文号:国药准字 J20170022,规格:20 mg),1粒/次,每日1次,连续治疗6周。

观察组基于对照组用药方案加用四逆散口服。方剂含枳实、白芍、柴胡、炙甘草各9 g。取水 1000 ml,煎至300 ml,每天1剂,分早、中、晚3次服用,持续治疗6周。

1.4 观察指标

1.4.1 血清生化指标检测抽取清晨空腹时静脉血5 ml,在干燥抗凝管中放置;使用低速离心机,转速3000 r/min,离心10 min,取上层血清待检测。采用SMT-100便携式全自动生化分析仪(北京普朗医疗-南京斯马特)及配套试剂盒检测血清BDNF、5-HT,严格按照试剂盒说明书步骤操作。

1.4.2 汉密顿抑郁量表(HAMD)评分用于评价抑郁严重程度,评分高抑郁程度加重,HAMD量表总分54分,分级标准:正常<8分;8分≤可能患抑郁症≤20分;20分<轻中度抑郁症≤35分;严重抑郁症>35分[13]。

1.4.3 匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分该量表含日间功能、入睡时间、睡眠障碍等7项,采用Likert 4级计分法按0～3分计分,共计0～21分,总分越低表示睡眠质量越好[14]。

1.4.4 中医证候积分评价治疗前后胸胁作胀、失眠多梦、情志抑郁等症状,按照症状严重程度计分,共0～6分,分值越高表示患者症状越严重[12]。

1.4.5 疗效标准疗效标准参照《精神病学》[15]制定。临床治愈:HAMD评分降低≥75%;显效:HAMD评分降低≥50%;有效:HAMD评分降低≥25%;无效:HAMD评分降低<25%。总有效率=(临床治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4.6 不良反应治疗期间完善血尿及粪便常规、肝肾功能及心电图等检查,统计不良反应例数。

2 结果

2.1 临床疗效观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较 (例,%)

2.2 血清生化指标水平治疗前,2组患者血清BDNF、5-HT组间比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组与对照组血清BDNF、5-HT水平均较治疗前升高(P<0.05),且观察组均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清生化指标水平比较

2.3 HAMD评分 PSQI评分及中医证候积分治疗前,2组患者HAMD评分、PSQI评分、中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患者HAMD评分、PSQI评分、中医证候积分较治疗前均明显下降(P<0.05),且观察组HAMD评分、PSQI评分、中医证候积分均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者HAMD评分 PSQI评分及中医证候积分比较 (分,

2.4 不良反应情况治疗后,观察组不良反应低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应情况比较 (例,%)

3 讨论

青少年抑郁症状具有发作次数多、发作期限长、复发率高和致残率高等特点,严重影响青少年社会功能的正常发展[16]。据文献报道,青少年因药物代谢较快,缓解抑郁症状通常需要高于成人剂量,但同时又会产生更多药物不良反应,已成为全球公共卫生问题关注的焦点[16]。抑郁症的发病机制目前尚无确切定论,研究发现抑郁发病时伴随单胺类神经递质、炎性反应、神经营养因子和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能失调等生物学机制[17]。抑郁症多因肝气郁结、情志不舒所致,其中以肝郁最为常见。《素问·六元正纪大论》有云:“木郁达之,火郁发之,土郁夺之,金郁泄之,水郁折之”。众多疾病,皆因“郁”起。抑郁者多郁郁寡欢,情志不调,少动懒言,易气血运行不畅,肝气不舒,故治疗抑郁症重点在于疏肝解郁、调畅气机[18]。

四逆散载于《伤寒论》,在临床治疗多种与肝郁气滞相关疾病中得到了广泛应用。方剂符合君臣佐使用药,其中君药是柴胡,功效为升阳透表、疏肝解郁、调和畅达肝气;臣药是白芍,可养血柔肝、收敛止痛;佐药是枳实,其性凉苦辛,可开郁散结、行气降逆;一阳一阴、一气一血、一疏一柔、一升一降,可气血兼调、疏柔相配,则肝气自平,气疏散郁。升降气机、调和肝脾;使药是炙甘草,可缓急和中,又能调和诸药,功兼佐使之用。诸药搭配合理,切中病机,共奏疏肝理脾、调理气机、透邪解郁之功效[19]。氟西汀是通过选择性阻断中枢5-HT受体对5-HT的再摄取而产生的抗抑郁效果,是美国食品药品监督管理局(FDA)惟一批准青少年使用的抑郁药[20]。本研究结果显示,治疗后,观察组疗效总有效率高于对照组;且治疗后观察组中医证候积分与不良反应发生率亦低于对照组,表明四逆散联合盐酸氟西汀治疗抑郁症的疗效显著,可有效地改善抑郁症临床症状,安全性高。

抑郁症的发生是一种神经免疫功能的失调,经典单胺假说中认为5-HT与神经系统功能低下密切相关,5-HT表达水平紊乱会致抑郁、焦虑、恐惧等一系列不良情绪出现,故血清5-HT可作为抑郁症的生物标记物[21]。BNDF属于神经功能因子,参与神经细胞的分化与活动过程,且BNDF对人体受损神经元发挥促再生及分化的作用。部分文献报道,BDNF水平与神经损伤程度呈负性相关[22]。本研究结果显示,治疗后,观察组与对照组血清BDNF、5-HT水平均较治疗前升高,且观察组的上述血清指标水平均较对照组高。提示四逆散联合盐酸氟西汀比单一服用盐酸氟西汀的抗抑郁作用更佳。四逆散可通过降低应激性所致的下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进,并对应激中枢的多种神经递质及其合成酶、激素、神经肽等有明显影响[23]。抑郁症患者血液、脑脊液中5-HT水平低于正常人,可见,其机体处于一种低5-HT状态,通过纠正这种状态可起到缓解抑郁症的作用[24]。资料显示多巴胺在抑郁症发病及治疗中作用明显[25],5-HT神经元与多巴胺神经元存在功能上联系,四逆散的活性成分能通过激活部分神经系统促使皮层多巴胺含量提升,因而经治疗后5-HT含量提升。四逆散可通过多途径保护海马神经元,能够降低神经元内钙离子浓度,增加BDNF及其受体酪氨酸激酶B蛋白表达,降低海马神经元凋亡率,进而产生抗抑郁效果[26]。

HAMD量表可通过精神性焦虑、轻生、忧郁情绪等多个条目评估抑郁症的严重程度。PSQI量表对患者近期1个月内的睡眠质量及其后果的主观感受评估,即主观睡眠质量。由于该量表信度和效度较高,且简单易用,已广泛应用于临床实践中。本研究结果显示,治疗后,2组HAMD评分、PSQI评分均较治疗前降低,且观察组的上述2种评分均较对照组低,提示四逆散联合盐酸氟西汀比单一服用盐酸氟西汀治疗抑郁症疗效更好,不良反应发生率较低,可进一步改善抑郁症患者临床症状。但鉴于本研究尚未长期随访患者,因而今后仍需更多临床试验用以验证四逆散在治疗青少年抑郁症方面的疗效。

综上所述,肝气郁结型青少年抑郁症患者经四逆散联合盐酸氟西汀胶囊治疗后疗效显著,且可有效缓解抑郁症临床症状,调节血清生化指标BDNF、5-HT水平,改善睡眠质量,安全性较高。