口腔速溶膜剂的研究进展

高 松，邱慧敏，孙 婷，于治国*，王东凯*

（1.沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；2.沈阳沃森药物研究所，辽宁 沈阳 110016）

1 前言

快速溶解药物递送系统最早是在 20 世纪 70 年代末开发出来的，作为吞咽传统口服固体剂型有困难的儿童和老年患者片剂、胶囊的替代品，口腔崩解片的特点是将其放入口中后，患者在不喝水或咀嚼的情况下，片在 1 分钟内完全崩解。口服给药技术从传统剂型到改性释放剂型，再到口腔崩解片，再到最近的口腔速溶膜剂，极大程度提高了药物治疗的顺应性。使用水溶性聚合物的口腔崩解膜或条，允许此类剂型通过唾液快速水合，粘附在黏膜上，并在几秒钟内崩解，当置于舌头或口腔时，溶解并释放用于口腔粘膜吸收的药物。口腔速溶膜剂（oral fast dissolving films,OFDF）是指将一定剂量的药物载入膜材后制成的可速溶于水的薄膜制剂，具有释药迅速、给药方便、患者顺应性好等优势，尤其适用于吞咽不便的患者[1]。口腔速溶膜剂由药物、成膜材料、增塑剂、崩解剂构成。

2 口腔速溶膜剂的特点

口腔速溶膜剂属于口腔黏膜递药系统中的一种剂型。口腔黏膜递药系统通过药物经口腔黏膜吸收后发挥局部或者全身治疗作用[2]。口腔黏膜给药分为以下三类：舌下黏膜给药、颊黏膜给药、局部给药。与传统的口服给药相比，口腔黏膜给药方便并且可以随时停止，尤其适合应用于小儿和吞咽困难的患者或缺水条件下的患者服用。口腔黏膜被覆于口腔表面，由上皮层和黏膜固有层构成，中间由一基底膜相隔。口腔黏膜的面积约 200 cm2，分为三种类型：①咀嚼黏膜：覆盖在齿龈和硬腭表面，由角质化上皮组成，占口腔黏膜总面积的 25%。②被覆黏膜：覆盖在颊、舌下及软腭，上皮未角质化，渗透性能强，其中包括颊黏膜和舌下黏膜，占总面积的 60%。③特殊分化黏膜：兼有上述两种黏膜的性质，覆盖舌背，占总面积的 15%。硬腭黏膜和齿龈黏膜为角质化上皮，构成口腔的保护屏障；而颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角质化，有利于吸收，是用于全身给药的主要部位。所以，口腔速溶膜剂的给药部位是在颊黏膜和舌下黏膜。

口腔黏膜递药具有以下优点：①颊黏膜和舌下黏膜几乎无角质化、血管密集、血流丰富、黏膜组织的通透性好，药物可通过毛细血管直接进入体循环，可以避免肝脏首过效应及胃肠道的破坏，提高了药物的生物利用度；②起效快，适用于急症的治疗；③口腔黏膜处的酶活性较低，可以减少药物的酶降解；④口腔黏膜具有较强的对外界刺激的耐受性，与鼻黏膜相比，口腔黏膜不易损伤、修复功能强；⑤给药方便，可以根据组织通透性的情况进行局部调整，减少药物毒副作用的发生概率；⑥既可以治疗局部病变，又可以发挥全身治疗作用。

口腔速溶膜剂具备以上全部优点，尤其是可以提高像叶黄素等难溶性药物的生物利用度。叶黄素被广泛用作预防与年龄相关性黄斑变性的饮食补充。然而，由于叶黄素溶解度低、口服生物利用度低，其在食品、药品和营养产品中的应用和功效受到阻碍。Chen Liu 等[3]开发和评估含有叶黄素纳米晶体的口腔速溶膜剂配方，以提高生物利用度和顺应性。采用反溶剂沉淀法制备叶黄素纳米晶，然后采用溶剂浇铸法制备叶黄素纳米晶薄膜。采用 Box-Behnken 设计（BBD）对 OFDF 的配方进行了优化，结果表明：羟丙基甲基纤维素（HPMC）2.05%（W/V）、聚乙二醇（PEG）400 1.03%（W/V）、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）EL 0.43%（W/V）。所得薄膜的均匀厚度为（35.64±1.64）μm，药物含量为（0.230±0.003）mg·cm-2，并在（29±8）s 内迅速崩解。重组粒径为 377.9 nm 的纳米晶负载膜在体外表现出比传统的含粗叶黄素的 OFDFs 更好的耐折叠性和更快的释放速率。显微镜图像、热谱图和衍射图表明叶黄素纳米晶体高度分散在薄膜中。给 SD 大鼠灌胃后，口服液配方的Tmax从 3 h 降至 OFDF 配方的 0.8 h 以下，Cmax从溶液的 150 ng·mL-1增至常规OFDF 的 350 ng·mL-1和纳米晶 OFDF 的 830 ng·mL-1。常规和纳米晶 OFDF 的AUC0-24h分别比口服液高 1.37 倍和 2.08 倍。这些结果表明，载药纳米晶 OFDF 可以作为提高像叶黄素等难溶性药物生物利用度的有效途径。

不足之处：口腔黏膜的可渗透吸收面积较小，药物释放系统的体积不能过大；不自主的唾液分泌以及咀嚼、吞咽等口腔活动会加速药物离开作用部位而影响吸收；该途径对药物制剂的味觉要求较高；受药物在口腔内滞留时间限制，只有具有较高药理活性的药物适合该系统。

3 口腔速溶膜剂的组成

口腔速溶膜剂一般包括成膜材料、塑形剂、崩解剂、矫味剂，其中成膜材料最为关键。

3.1 成膜材料

成膜材料是口腔速溶膜的最关键组分，其性质直接影响到膜剂的载药率、脱模性、崩解时间、机械强度等。常用的成膜材料有羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、普鲁兰多糖、麦芽糖糊精、壳聚糖等。本文重点介绍羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖。

3.1.1 羟丙基甲基纤维素

成膜材料中以纤维素材料最为常用，具有良好的成膜性能。Verena Garsuch 等[4]进行了不同聚合物制备口腔速溶膜的比较研究。以咖啡因和柠檬酸咖啡因为模型药物制备薄膜。采用新开发的滑架法和皮氏培养皿法研究了薄膜的崩解/溶解行为。薄膜还通过动态蒸汽吸附实验进行表征。结果表明所有薄膜在 40 秒内溶解。载药薄膜的分解速度比同等的无药制剂慢。羧甲基纤维素 C 30 PA 09 制成的薄膜的崩解/溶解速度最快（无药 <5 秒，载药 <10 秒）。由 C 30 PA 09 和 HM 6 PA 2910（羟丙基甲基纤维素）制成的载药口服薄膜的溶解时间存在显著差异（α=0.05）。动态蒸汽吸附研究表明，羧甲基纤维素膜具有较高的吸水率，且具有粘性，难以清理。研究表明，羟丙基甲基纤维素是最适合无药物和含咖啡因薄膜的成膜材料，且易于清理。

Arwa Ibrahim AI-Mogherah 等[5]采用三因素三水平正交试验设计研发文拉法辛盐酸盐速溶口腔膜，并优化其成膜聚合物的浓度。三因素分别为 HPMC（超崩解剂）、羧甲淀粉钠（SSG）和甘油（增塑剂）。三个因素对崩解时间、溶胀指数、15 min 溶解效率有影响。研究中，使用统计模型对其制备的速溶口腔膜进行评估；优化后的膜剂处方通过 X 射线粉末衍射、差示扫描量热法、形态学进行表征。发现崩解时间随着 HPMC 浓度的增加而增加。数据结果表明 HPMC 浓度增加，15 min 溶解效率降低。根据统计模型得出的优化 OFDF 配方建议 2% HPMC、5% SSG 和1% 甘油。从 DSC 和 XRPD 获得的数据显示，药物和 OFDF 赋形剂之间没有相互作用。此外，XRPD 研究证明，盐酸文拉法辛均匀分散在薄膜基质中。

3.1.2 天然多糖—普鲁兰

普鲁兰（pullulan,PU）是由出芽短梗霉发酵所产生水溶性黏质多糖，由α-1,4-糖苷键连接的麦芽三糖重复单元经α-1,6-糖苷键聚合而成的直链状多糖。PU 具有良好的成膜性和可塑性，是较为理想的 OFDFs 成膜材料。但是，以 PU 为基质的 OFDFs 吸湿性偏差，暴露于环境时，因过于干燥可出现脆化的现象。普鲁兰一般加入另外一种成膜材料混合使用。

Yoshifumi Murata 等[6]研究出了以普鲁兰多糖等天然多糖为原料，无需加热、控制 pH 值或添加其他材料即可制备口腔速溶膜。研究中考察了模型药物在薄膜中的释放情况，药物的类型和浓度影响薄膜的形成情况，通过调节多糖的浓度可控制膜的厚度。实验观察到，用多糖制备的所有薄膜在溶出介质中容易膨胀，然后释放出合并的化合物，随后分解。

在 Ze-Yu Qin 等[7]的研究中，利用静电纺丝技术制备壳聚糖-普鲁糖复合纤维速溶口腔膜。壳聚糖/普鲁糖的比例影响溶液的性质、纳米纤维的形态。随着壳聚糖的增加，溶液的粘度和导电性增加，由扫描电镜可以观察到形态学中纳米纤维的直径先减小后增大。傅立叶变换红外光谱显示，壳聚糖和普鲁糖分子之间通过氢键相互作用。X 射线衍射分析证明，静电纺丝过程减少了药物的结晶度。热分析表明，熔点、裂解温度和玻璃转化温度会随着壳聚糖在速溶口腔膜的增加而增加。

3.2 增塑剂

增塑剂能够提高高分子聚合物的成膜性能，改善膜剂韧性，保证其在包装及使用过程中的完整性。其中，以甘油、丙二醇、聚乙二醇 400 最为常用。

Fatemeh Rezaee 等[8]采用溶剂浇铸法制备普鲁兰多糖和羟丙基甲基纤维素薄膜。使用纤维素纳米纤维（CNF）用作相容剂，甘油用作增塑剂。为了找到最佳配方，采用响应面法和中心复合设计，以普鲁兰多糖和甘油的浓度百分比为设计因素，以崩解时间、拉伸强度、断裂伸长率和折叠耐久性为响应。结果表明，CNF 改善了普鲁兰多糖和 HPMC 共混物的相容性和拉伸强度。此外，CNF 的刚性降低了薄膜的伸长率，但甘油的加入提高了膜的柔韧性。所有配方均显示出可接受的含量和溶出速率。所有膜剂均在 2 分钟内完全溶解。据报告，含有 26% 普鲁兰多糖、74%HPMC、1% CNF 和 5% 甘油的薄膜是卡托普利口腔速溶膜的最佳配方，置信水平为 95%。优化后的处方与传统卡托普利舌下含片的体内比较显示，AUC和Cmax显著增加，Tmax显著降低。

Kiramat Ali Shah 等[9]考察了不同质量分数的丙二醇对 RZT-OFDF 的影响。结果表明，随着丙二醇质量分数的增加，膜剂的吸湿性增加。原因可能是高亲水的丙二醇形成了 H2O-MDX-PG复合物结构，从而保留了更多水分。随着丙二醇质量分数的增加，崩解时间具有减少的倾向，但不明显。膜剂的耐折度和拉伸度显著增加。

3.3 矫味剂

口腔速溶膜剂是一种具有快速崩解和溶解的邮票样式的载药聚合物薄膜。这种新型给药系统是在口腔内迅速崩解，所以更加需要有效的味觉掩蔽技术。

Ying Zhu 等[10]研究掩味技术对两种口腔速溶膜生物利用度的影响，分别制备了混悬剂中间体和脂质体中间体。选择氯雷他定作为模型药物。薄膜的表面 pH 值接近中性，避免了口腔粘膜的刺激或副作用。含有 10 mg 氯雷他定的 2 cm×2 cm 混悬剂口服膜的厚度为 100 μm。电子显微镜分析表明，脂质体在重新溶解前后均呈球形，脂质体的包封可以掩盖明显苦味的药物。两种薄膜的溶出度均优于市售片剂。大鼠药代动力学实验表明，该混悬膜的口服生物利用度显著高于市售片剂，且该混悬膜的相对生物利用度为 175%。脂质体膜的生物利用度有一定程度的提高，但低于混悬膜剂。

Aditya Dinge 等在[11]研究泊洛沙姆 407 和羟丙基β-环糊精（HP-β-CD）改善 TC 溶解度的实验时，评估了在人类志愿者中加入丁香酚对含 TC 泊洛沙姆 407 口腔速溶膜的体内性能的影响。结果显示，含有丁香酚的薄膜提高了 TC 泊洛沙姆 407 薄膜在味觉掩蔽和口腔清新方面的可接受性，且不影响体内溶出时间。

4 口腔速溶膜剂的制备技术

口腔速溶膜剂的制备技术包括溶剂浇铸法、热熔挤压法、固体分散挤压法、碾压法、半固体浇铸法和两种发展较快且已趋于成熟的技术——三维打印技术、静电纺丝技术。其中，溶剂浇铸法适用于水溶性药物，固体分散挤压法适用于易结晶的药物。

4.1 溶剂浇铸法

溶剂浇铸法（solvent casting）是将成膜材料完全溶于有机溶剂、纯水或有机溶剂与水的混合物中恒温水浴，磁力搅拌制成均匀的黏稠液体。此处有机溶剂能增强药物的溶解并缩短干燥时间；在高速搅拌机作用下将包括药物在内的其他成分溶于少量含水溶剂中，再加至上述黏稠液体中形成匀质黏稠液，抽真空。形成的溶液包裹在浇铸模上，通过调整膜的厚度来确定剂量，放入气流干燥箱干燥。将干燥后的膜剂切割成所需的形状和大小，进行分装[12]。

4.2 热熔挤压法

热熔挤压法（hot-melt extrusion）在生产过程中不需要使用溶剂，主要通过单螺杆或双螺杆挤出机来制备膜剂，将药物与高分子聚合物成膜材料及其他辅料从漏斗加入进料区，送入热熔区后逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入选定形状的模具，冷却后即形成膜剂。该法制备的膜剂具有理想的伸展率、抗张强度和杨氏模量。该工艺具有工序少、能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产的特点。

4.3 静电纺丝技术

静电纺丝就是高分子流体经典雾化的特殊形式，此时雾化分裂出的物质不是微小液滴，而是聚合物微小射流，可以运行相当长的距离，最终固化成纤维。静电纺丝是一种特殊的纤维制造工艺，聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝。在电场作用下，针头处的液滴会由球形变为圆锥形（即“泰勒锥”），并从圆锥尖端延展得到纤维细丝。这种方式可以生产纳米级直径的聚合物细丝。

Wipada Samprasit 等[13]研究了由电纺 PVP/2-羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）纳米纤维垫衍生美洛昔康（MX）的快速溶解给药系统。研究中，对具有不同溶剂体系 [二甲基甲酰胺（DMF）和乙醇（EtOH）]的溶液进行静电纺丝，对制备的薄膜的外观、物理和机械性能进行了评估。也研究了膜的 MX 含量、溶解时间、MX 释放和细胞毒性。同时，在健康人体志愿者中也进行了体内研究。结果表明，MX/HP-β-CD 复合物提高了 MX 的溶解度，PVP 增加了 MX 的溶解度和MX/HP-β-CD 络合物的稳定性。研究中，采用两种溶剂体系成功地制备了纳米级纤维膜，MX 很好地融入到薄膜中（100% 的效率），X 射线图谱和 DSC 实验表明 MX 为非晶态。从 EtOH 体系中观察到了 MX 的快速崩解时间和突发释放。通过对 EtOH 系统制备的薄膜进行细胞毒性测试，证明其比 DMF 系统更安全。体内研究表明，薄膜在口腔中迅速溶解，苦味比 MX 少。

4.4 三维打印技术

目前，三维打印技术已经应用于研发新颖的复杂的药物递送系统，如已用于生产包裹多层活性成分的速溶口腔膜剂，满足患者更加个性化的需求。

口腔速溶膜剂具有快速溶解和无水给药的优点，通常需要味觉掩蔽剂。然而，这些赋形剂的加入可能使开发该制剂成为一项具有挑战性的任务。采用熔融沉积建模三维打印来生产单层 FDF（SLFDF）或多层 FDF（MLFDF）就可以很好的地解决这个问题[14]，其中，味觉掩蔽层与药物层分离。现在，以布洛芬或对乙酰氨基酚为模型药物，可在 60℃ 下制备含有聚氧化乙烯（PEO）的长条薄膜。，也可在 130℃ 下制备含有聚乙烯醇和对乙酰氨基酚的长条薄膜。此外，也能够制备含有 PEO 和草莓粉的用于味觉掩蔽层的长条形薄膜。FDF 是在 165℃（PEO）或 190℃（聚乙烯醇）的温度下以普通或网状设计印刷的。高效液相色谱和质谱分析表明，活性成分在薄膜制备过程中具有稳定性。SLFDF 的厚度小到（197±21）μm，MLFDF 的厚度最小可达（298±15）μm。网状 SLFDF 的崩解时间短至（42±7）s，而网状 MLFDF 的崩解时间为（48±5）s。SLFDFs 的药物含量均匀性在 106.0%～112.4% 之间。此研究为使用 3D 打印制造 FDF 提供了理论依据。

5 质量评价

膜剂质量评价主要包括三部分：物理性质（机械性能）评价、物相分析、制剂学评价[15]。机械性能包括拉伸强度、耐折度、延伸率。物相分析是指对物质中各个组成成分的存在状态、形态、价态进行确定。使用差示扫描量热技术、X 射线衍射技术、扫描电镜对口腔速溶膜进行观察表征。制剂学评价包括外观、平均厚度、平均片重、崩解时间、含量均匀度等。在此仅简单介绍几项的详细测定方法。

5.1 外观

参照《中国药典》中规定，口腔速溶膜应在外观上完整光洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡。

5.2 厚度

膜剂的厚度影响口腔速溶膜的均匀性及膜剂的质量，膜剂厚度偏小或偏大都会影响膜剂的脱模情况。测定方法是将膜剂置于千分尺之间，测定四个角及膜中间五个位置的厚度[16]。

5.3 崩解时间

崩解时间是口腔速溶膜的重要特征之一，一般控制在 30～120 s。

5.4 折叠耐力

在膜剂同一位置反复折叠直至薄膜破裂，记录折叠的次数。考察膜剂的韧性。

6 结语

欧、美、日先后于 2001～2008 年有口腔速溶膜剂推向药品市场，国内对该剂型研发滞后，今年才有获批推向市场的该类剂型药品。同样，口腔速溶膜设备研发也相对滞后。但随着对其理论的进一步了解并结合技术进步，口腔速溶膜将在中国有着更为广阔的发展前景。目前，已经有多位学者将口腔速溶膜与自微乳化给药系统、纳米混悬剂等结合在一起，研制出能结合两者优点的新剂型。实验结果显示，可以显著提高水难溶性药物的口服生物利用度[17-19]。相信随着技术研究的深入，口腔速溶膜剂的应用范围和市场空间必将更加广泛。