普朗尼克胶束的制备及在肿瘤治疗中的应用

张 婕，王东凯

（沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

1 前言

胶束（micelles）是由亲水性的外壳和亲脂性的内核组成，形成胶束的嵌段共聚物材料多为亲水—疏水共聚物，亲水部分为具有生物相容性的共聚物，疏水部分为具有生物降解性的共聚物。

胶束的形成机制：具有亲水基与亲油基两种极性基团的两亲性物质，在溶液中被吸附到气—液界面，并定向排列，即极性大的亲水基在溶液内，极性较小的亲油基在空气中，导致溶液的表面张力下降。当两亲性物质在溶液中达到一定的浓度，溶液表面铺满两亲性物质时，即使增加物质的浓度，溶液表面也无法再容纳两亲性物质进入溶液，并自发聚集形成亲水基在外、亲油基在内的微粒，此时的浓度即为临界胶束浓度（Critical Micelle Concentration,CMC）。临界胶束浓度即为两亲性物质在溶液中形成胶束的最小浓度，临界胶束浓度越小，形成胶束所需要的浓度越低；反之，形成胶束所需要的浓度越高。

根据所形成胶束的分子的大小，胶束可分为分子胶束与聚合物胶束两种[1]。分子胶束主要由磷脂类与铵盐类的烷基化合物组成。聚合物胶束主要由两亲性共聚物依靠范德华力、氢键和疏水键相互作用等分子间相互作用而构成纳米级载体材料。两亲性共聚物中常用的亲水性材料有聚乙二醇（polyethlene plycol,PEG）、聚氧乙烯（polyethylene oxide,PEO）、聚乙烯基吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone cross-linked,PVP）与壳聚糖等[2]，常用的疏水性材料有聚氧丙烯（polyprovpylene oxide,PPO）、聚乙交酯（polyglycolide acid,PGA）、聚苯乙烯（polystyrene,PS）、聚氨基酸和聚乳酸等。

聚合物胶束（Polumeric micelles,PMs）是一种新型的纳米递送系统（nano drug delivery systems,Nano-DDs），粒径一般在 10～100 nm 之间，由亲水性的外壳以及疏水性的内核组成。难溶性药物可与胶束疏水性的内核结合，增加其溶解度和载药量，亲水性的外壳能够掩蔽内核，增强药物的稳定性，延长血液循环时间。在国内外，现已有多种聚合物胶束类药物上市或获批进入临床试验。本文列举了某些胶束制剂的现状（如表1 所示）。2018 年 8 月，Cequa 在美国获批上市，成为 FDA 首款也是目前唯一一款批准上市的纳米胶束制剂，能够刺激泪液分泌，用于治疗干燥性角膜结膜炎或干眼症[3]。自 2019 来，国家药品监督管理局药品审评中心已收到 10 项胶束类药物的申请，其中，在 2022 年申请的胶束制剂有 4 项。2021 年 8 月 10 日，上海谊众药业股份有限公司生产的注射用紫杉醇聚合物胶束在国内获批上市。注射用紫杉醇聚合物胶束降低了紫杉醇的毒性，提高了药物的剂量。

Table 1 Status of some micellar preparations表1 部分胶束类制剂现状

普朗尼克（Pluronic or Poloxamer）是一种两亲性的三嵌段共聚物，由两侧亲水性的 PEO 和中部疏水性的 PPO 组成，结构为 PEO-PPO-PEO。商品名为普洛沙姆，是一种非离子型表面活性剂，具有良好的生物相容性和双响应性。普朗尼克共聚物在药物制剂中可用于制备聚合物胶束[11]、作为温度响应型凝胶[12-13]、作为创伤敷料[14]、作为纳米晶的稳定剂[15]和增加药物的溶出速度等，并且能够促进药物透过血脑屏障，增强药物的脑内递送，现在已广泛应用于药物运输。

Fig.1 The structure of Pluronic图1 普朗尼克聚合物的结构

普朗尼克类聚合物具有良好的生物相容性，且对机体无毒性、免疫原性或刺激性[16]，空白普朗尼克胶束几乎无细胞毒性[17]，且能够自组装形成胶束，制备工艺简单。有实验[18-19]证明，普朗尼克胶束的亲水性外壳能够有效阻止血液中血小板的聚集，并且不易对生物膜产生损伤，甚至能够抑制肿瘤细胞的转移[20]。因此，普朗尼克胶束是一种较为理想的药物运载系统，并在肿瘤治疗中展现出巨大的潜力。

现有的普朗尼克胶束产品，如 SP1049C 采用普朗尼克 L61 和普朗尼克 F127 作为聚合物胶束的材料，包载抗肿瘤药物多柔比星，在 1999 年作为首款聚合物胶束药物获批临床试验，陆续通过了临床 Ⅰ 期和 Ⅱ 期研究。证明其具有较高的安全性和肿瘤治疗效果[21-22]。2016 年被重新编码为 SKC1049，并继续进行临床试验。

2 普朗尼克胶束的制备

2.1 载体材料的选择

普朗尼克是一种非离子型表面活性剂，可根据普朗尼克结构中亲水性物质——聚氧乙烯的比例不同而被区分为不同型号，且具有不同的形态和理化性质，如亲水亲油平衡值（Hydrophiliclipophilic balance,HLB）、临界胶束浓度[23]和昙点（Cloud point）。在同系物中，PEO 的含量越高，普朗尼克的亲水性越强、临界胶束浓度越大、表面活性越高[24]。若普朗尼克分子的疏水性过强，如 PEO 的比例小于 20% 时，则不会发生胶束化，而是在其浊点下形成不稳定的泡状结构[25]。

制备胶束所使用的普朗尼克的分子结构、浓度、温度[26]以及无机盐离子都会显著影响普朗尼克胶束化行为[27]。改变亲水链段与疏水链段的体积分数，嵌段共聚物分子的形状、形态以及分配系数也会随之发生变化[28]。研究[29]表明，在一定条件下，某些型号的普朗尼克由于在体内无法以胶束形式存在、胶束尺寸过小或对温度敏感等原因而不适宜制备成胶束包载药物。因此，在制备过程中，应根据药物的性质与作用途径选择适宜型号的普朗尼克，再采用合适的制备方法制备具有一定功能的胶束。常用的制备胶束的普朗尼克型号包括普朗尼克 F68、普朗尼克 F127 和普朗尼克 P123 等，而有些型号如普朗尼克 L121 的稳定性较差，形成的胶束易在体内发生解离。因此，可以用于探索普朗尼克胶束稳定化的方法。有些型号如普朗尼克 P188 主要分布在细胞外，几乎不被细胞吸收，因此，无法在细胞内发挥作用[30]。

2.2 常用的普朗尼克胶束制备方法

2.2.1 溶剂蒸发法

溶剂蒸发法是将药物与胶束材料共同溶解于适宜的有机溶剂中，在剧烈搅拌下加入水相，制备成水溶或非水溶性药物的微球，再将有机溶剂蒸发除去，即可得到载药聚合物胶束[31]。或将药物溶于有机溶剂中，再将其缓慢滴加入聚合物水溶液中形成乳剂，聚合物发生重新排列形成胶束。常用的有机溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷等。

如程继等[17]将姜黄素溶于氯仿中搅拌，再加入普朗尼克材料和水相搅拌均匀后，旋转蒸发除去有机溶剂，经干燥、过滤，冷冻干燥得到姜黄素普朗尼克纳米胶束。普朗尼克纳米胶束改善了姜黄素的水溶性和吸收性，显著提高了姜黄素@对前列腺癌细胞的体内外杀伤性。

在 Liu 等[32]实验中，首先将普朗尼克 F127 与 PDPP 分别溶解在四氢呋喃中制成溶液，并放置一夜，再将普朗尼克溶液与 PDPP 溶液混合均匀并调节二者的比例，在搅拌的条件下，将混合溶液缓缓加入水中，混合完毕后将溶液开口置于通风橱中放置一夜，最后，将四氢呋喃通过一定方式蒸发除去，即可得到装载 PDPP 的普朗尼克 F127 胶束。其表现出良好的光热稳定性。制备的胶束可通过主动载药装载阿霉素，胶束的粒径随着制备温度的升高而减小，胶束的释药速度加快。

2.2.2 薄膜水化法

胶束的薄膜水化法是将药物与聚合物材料共同溶解在适宜的易挥发的有机溶液中均匀分散，再通过旋转蒸发除去有机溶剂得到胶束薄膜。在一定温度下，向胶束薄膜中加入药物，通过搅拌或超声振动将薄膜重新分散于溶液中后进行水化，最终即可得到载药胶束。薄膜水合法是常用的胶束制备方法，操作简便、制备时间短、易于大规模生产。

高欢等[33]实验将阿霉素溶于甲醇后再加入三乙胺，搅拌均匀后加入普朗尼克材料超声溶解，再通过旋蒸得到普朗尼克胶束薄膜，向薄膜中加入灭菌注射用水，吹打均匀后搅拌水化，即可制得阿霉素普朗尼克胶束。李倩等[34]实验将多西紫杉醇与普朗尼克 P123 共同溶解于适宜的有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到普朗尼克薄膜后加入水，在一定温度下搅拌水化后，冷却到室温，即可得到多西紫杉醇普朗尼克 P123 胶束。

关延彬等[35]采用薄膜水化法制备伊曲康唑普朗尼克 P123 胶束。实验将普朗尼克 P123 溶于伊曲康唑的四氢呋喃溶液中，再通过旋蒸除去四氢呋喃，可得到药物和普朗尼克混合薄膜。在水浴条件下，向混合膜中加入一定量的水进行水化，即可制得载伊曲康唑的普朗尼克胶束。伊曲康唑普朗尼克 P123 胶束在体外释放性能良好，且不受环境 pH 的影响，无论是在人工胃液还是人工肠液，伊曲康唑的累计释放率都可达到 100%。伊曲康唑难溶于水，其吸收效果主要依赖于在胃肠道内的溶出速度，将伊曲康唑制备成胶束有利于增加伊曲康唑的溶解度和稳定性，提高其生物利用度，降低个体差异。

李金凤等[36]采用薄膜分散法制备了的泊洛沙姆 403/407 混合聚合物胶束用以运载白藜芦醇，并且通过星点设计-效应面法进行处方的优化，最终得到了具有较高载药量以及能够缓慢释放药物达到 24 小时以上的混合胶束，成功将白藜芦醇的溶解度提高了约 197 倍，解决了白藜芦醇溶解度差而难以应用到临床上的问题，为白藜芦醇的临床应用提供了有效的方法。

2.2.3 透析法

对于难溶性药物，可采用透析法制备胶束，首先将药物与聚合物溶解于可与水混溶的有机溶剂中形成溶液，再向溶液中加入水，或者将制备好的溶液注入到搅拌的水中形成胶束，最后进行透析除去溶液中的有机溶剂，即可得到载药胶束[37]。常用的与水混溶的有机溶剂如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和四氢呋喃等[38]。透析法制备胶束制备工艺简单、载药效果较好，但所需时间较长，因此其使用受到限制。

Kobayashi 等[39]实验将普朗尼克与疏水性有机染料共同溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，再用纤维素膜袋装载溶液，并利用离子交换水透析 24 小时，即可制得含有疏水性有机染料的普朗尼克溶液。并且，文章探讨了超声刺激和热刺激对药物释放的影响，提出了刺激响应型普朗尼克胶束用于药物递送的潜力，为后续深入研究热敏型和超声敏感型普朗尼克胶束制剂提供了依据。

Wang 等[40]实验将两性霉素 B 与普朗尼克-DPPE 共聚物共同溶于二甲亚砜中，再将溶液缓缓滴入去离子水中，并搅拌制得共聚物胶束，最后用去离子水透析 24 小时得到透析液。根据结果发现，疏水性 DPPE 侧链的延长能够提高胶束的疏水内核与疏水性药物的相容性，并减缓药物的释放速度。

2.2.4 直接溶解法

若使用的共聚物材料具有较强的水溶性，则可以通过将共聚物以高于共聚物临界胶束浓度的浓度溶解于水性介质或磷酸盐缓冲溶液中形成溶液[41]，向共聚物溶液中加入药物并溶解。在一定温度下，共聚物可以自发组装形成胶束。在聚合物组装过程中，药物即可进入胶束的内核中，制成载药胶束溶液。或者将药物溶液与制备好的胶束溶液在一定温度下进行孵育，一段时间后即可得到载药胶束。直接溶解法能够通过调节溶剂的组成和聚合物的结构，控制胶束的结构和分子量，简单快捷、易于放大、有较好的应用前景，但由于一些聚合物具有较好的水溶性，导致胶束载药量受到限制。

普朗尼克具有良好的自组装能力，当大于临界胶束浓度和临界胶束温度时，普朗尼克在水溶液中即可自组装形成胶束[42-43]。在胶束中，普朗尼克分子呈 U 型，亲水性的 PEO 嵌段暴露在水中，疏水性的 PPO 嵌段在内部[24]。因此，可以采用直接溶解法制备普朗尼克胶束运载药物。

郭坤等[44]首先制备普朗尼克空白胶束，再制备阿霉素—脱氧胆酸钠复合物混悬液，最终将普朗尼克空白胶束与阿霉素—脱氧胆酸钠复合物混合均匀，并搅拌一段时间后，置于一定温度下孵育。孵育温度会影响胶束粒径和药物释放性能，环境的 pH 和温度都会对药物的累计释放量产生影响。

冷法（cold method）是直接溶解法中的一种变体[45]，是将药物与普朗尼克共同溶解于冷水中，由于普朗尼克表现出在较低温度下溶解度更高的特性，因此，使用冷法可以缩短溶解时间，制得更均匀的普朗尼克胶束[32]。Kim 等[46]采用冷法制备具有热敏性和黏膜粘附特性的普朗尼克胶束，首先将多西他赛溶解于吐温 80 中，制成含有药物的表面活性剂相，同时将普朗尼克材料溶解到水中，制备成水相，并保持水温在 4 ℃。最后，在剧烈搅拌下，将表面活性剂相加入到普朗尼克溶液中，得到的透明溶液在 4 ℃ 环境下具有一定粘性。

3 普朗尼克胶束在肿瘤治疗中的应用

3.1 普朗尼克胶束可提高抗肿瘤药物的靶向性

在正常给药的条件下，抗肿瘤药物的靶向效率较低，造成抗肿瘤药物在肿瘤部位的浓度较低，药物的作用效果差，甚至无法发挥疗效，且抗肿瘤药物分散在其他组织，由于抗肿瘤药物具有一定的毒性，会对正常组织器官造成破坏。因此，促进抗肿瘤药物在肿瘤部位的聚集、降低抗肿瘤药物在其他正常部位的浓度、提高药物的靶向性是肿瘤治疗中的一个重要目标。

3.1.1 被动靶向性

普朗尼克胶束的粒径在一定范围内，通常小于 200 nm，根据实体瘤的高通透性和滞留效应（enhanced permeadbility and retention effect,EPR）[47]，粒径适宜的普朗尼克胶束能够避免被肾小球滤过，可顺利地通过实体瘤血管的间隙，进入并停留在肿瘤组织内，并缓慢释放药物，抑制或杀伤肿瘤细胞，达到被动靶向的目的。采用普朗尼克胶束作为抗肿瘤药物的载体，可以提高药物的被动靶向性。这样，不仅能够提高药物在肿瘤部位的累积量，而且能够降低药物在其他正常部位的含量，从而降低药物的毒副作用。

3.1.2 主动靶向性

研究证明，环境的 pH 以及超声等外界影响都会对普朗尼克胶束释放药物造成影响[48-49]。因此，可以制备相应的 pH 介导、超声介导以及其他因素介导的普朗尼克胶束，或者采用抗体或配体修饰普朗尼克胶束，来增加其主动靶向性。

由于环境中的酸碱度可以破坏胶束中的结合键或改变药物的存在形式，因此，普朗尼克胶束的体内外释放特性会受到环境 pH 的影响。大部分肿瘤组织微环境的 pH 小于 7.2，即小于正常组织微环境的 pH[50]。因此，可以制备 pH 敏感型普朗尼克胶束，其在人体正常 pH 环境下几乎不释放药物，当环境的 pH 降低后迅速释放药物，达到靶向递药的目的。Xu 等[51]对利用原酸酯和α-生育酚琥珀酸酯对普朗尼克进行改造并制备成对 pH 敏感的普朗尼克胶束。由于原酸酯键具有在中性环境下能够稳定存在，在弱酸性环境下快速水解的性质，所以在 pH 为 5.5 的环境下，胶束粒径会随时间推移而不断增大，并在 24 小时内全部分解，这有利于控制药物在肿瘤组织中释放，也说明通过 pH 介导增强胶束靶向性具有巨大的临床应用潜力。

利用超声刺激触发普朗尼克胶束释放药物能够增强药物的靶向性。实验证明，超声刺激能够破坏普朗尼克胶束稳定内核，诱导胶束在肿瘤组织中释放药物，并且能够增强肿瘤细胞的通透性，提高细胞对抗肿瘤药物的摄取率，达到增强肿瘤靶向性、降低药物毒副作用的目的[52]。利用普朗尼克胶束运载多柔比星，并且定期用超声处理[53]，治疗一段时间后发现，经过超声处理的肿瘤的体积明显小于未采用超声处理的肿瘤的体积。证明超声可以增强多柔比星的治疗效果，提高靶向性。超声后，普朗尼克胶束被分散为普朗尼克分子，静置一段时间后，又能够重新组合成普朗尼克胶束。

除 pH 和超声介导外，还可以利用载药普朗尼克胶束对光刺激或者氧化还原刺激的敏感性，制备相应因素介导的能够定向到达肿瘤组织释放药物的胶束复合物，以增强普朗尼克胶束的主动靶向性。

Kobayashi 等[39]试验研究了热刺激以及超声刺激对普朗尼克胶束药物释放的影响，并且在文章中指出将普朗尼克胶束与外部刺激如光、热以及超声等结合，有希望实现疏水性药物递送的新突破。将光敏剂（如二氢卟吩 E6[54]、PheoA[55]）与普朗尼克胶束结合，制得光介导的普朗尼克胶束。再将载药胶束输注到患者体内，每隔一段时间对患者的肿瘤部位进行照射，在光照的作用下，胶束即可释放药物并产生活性氧簇（ROS），发挥出细胞毒性杀伤肿瘤细胞，且其抑制肿瘤的能力显著高于游离抗肿瘤药物或无光介导的载药胶束。

利用一些化学键对氧化还原物质的敏感性可将普朗尼克胶束制备成还原响应型，如二硫键在还原物质的作用下可以发生断裂[56-57]。设计在普朗尼克分子之间或药物与胶束之间构建二硫键，制得的普朗尼克胶束在正常环境下能够稳定存在，几乎不释放药物，但将制得的载药普朗尼克胶束与一定量还原剂共同孵育一段时间后，胶束的粒径发生显著增加，证明胶束中的二硫键对还原剂发生响应，发生解离。在体内还原型谷胱甘肽的作用下，胶束的释药速度明显加快，在相同时间内的累计释放量增加，有利于抗肿瘤药物在肿瘤组织内的快速聚集。串星星等[58]实验对普朗尼克 F127 进行修饰，合成强疏水性的巯基衍生物，通过薄膜水化法制得非还原响应型的胶束。此时，向胶束溶液中通入氧气进行氧化，巯基交联形成二硫键，即可得到还原响应型的普朗尼克胶束。结果表明，在还原剂的作用下，胶束中二硫键断裂，粒径显著增大，释药速度加快，有利于药物在肿瘤部位聚集。

除上述方法外，还可以采用抗体或配体对普朗尼克胶束进行修饰，利用抗体或配体对特定的受体的识别能力，使修饰后的普朗尼克胶束能够定向到达肿瘤组织中发挥作用。Jhaveri 等[59]研究发现，胶束可以通过表面修饰，增强胶束对肿瘤细胞的识别能力，使胶束定向到达肿瘤组织中，从而达到主动靶向给药的目的。利用肿瘤细胞表面所携带的抗原与正常细胞表面的抗原不同的性质，采用相应的抗体修饰普朗尼克胶束，使胶束能够定向地到达肿瘤组织中并发挥抗肿瘤作用，降低药物的毒副作用。或利用肿瘤细胞表面的特殊受体，使用配体修饰胶束，使运载抗肿瘤药物的普朗尼克胶束能够定向聚集于肿瘤组织中发挥作用，提高抗肿瘤药物的疗效并降低毒副作用。常用的配体有叶酸[60-61]、阿伦磷酸盐[62]以及维生素 E 琥珀酸酯[63]等。

Tiwari S 等[25]综述了普朗尼克胶束靶向运载抗肿瘤药物，列举了 pH 敏感、超声敏感、氧化还原敏感以及辐射响应的普朗尼克胶束在肿瘤治疗中的最新研究进展。除此之外，科研人员还应关注普朗尼克胶束在提高药物稳定性、控制药物释放速度、用于肿瘤的诊断以及逆转肿瘤细胞多药耐药性等方面的应用，并且需要开发更多普朗尼克胶束稳定化的策略，提高制剂的稳定性，使其能够在临床发挥更大作用。

3.2 普朗尼克胶束控制药物的释放速度

利用普朗尼克胶束在不同条件下降解速度不同，可以控制胶束在体内外的释药速度，达到缓释、控释或者定位释放的效果，延长药物作用时间，减少患者的用药频率，增强患者的顺应性。

Nguyen 等[64]研究发现，在复合 Hep-F127 胶束共递送顺铂（CDDP）和姜黄素（Cur）实验中，当胶束粒径在一定范围内，能够显著控制顺铂与姜黄素释放速度，达到缓控释放药物、提高生物利用度、降低毒副作用的目的。并且，顺铂与姜黄素的累计释放量受到环境 pH 的影响。使用普朗尼克聚合物胶束包载喜树碱，普朗尼克胶束的释药速度比游离喜树碱释放速度减缓了约十倍，并且明显使药物的水解速度减慢，提高了药物在体内的稳定性，延长了药物在体内的半衰期[65]。

采用化学共聚法制备胶束，将药物通过化学键与胶束结合，即形成药物—聚合物胶束复合物。胶束进入体内后，药物与胶束之间的化学键受到温度、pH 或者人体内酶的影响而断裂，并且利用不同的化学结合键具有的性质，可控制药物的释放速度、药物的释放部位，达到缓释、控释以及延长药物作用时间的目的。

有研究[66]表明，普朗尼克分子末端的羟基能够与药物等其他物质结合形成酯键、酰胺键和糖苷键等化学键，制备成新的药物制剂，增加了药物的载药量和包封率，降低药物的毒性。

Fang 等[67]研究将普朗尼克 F68 的亲水基末端通过顺式乌头酸酐键与姜黄素共价结合，形成粒径约在 100 nm 的均匀胶束，由于顺乌头酸酐键具有 pH 敏感性，在酸性环境下，顺乌头酸酐键易发生断裂，胶束释放药物的速度加快，因此，环境的 pH 会影响药物胶束的粒径和释放特性。并且，将姜黄素与普朗尼克 F68 结合，可增加姜黄素的溶解度，提高了生物利用度，增强了姜黄素的稳定性，改善了姜黄素肿瘤细胞内递送。在 Yan 等[68]实验中，多西紫杉醇通过对 pH 敏感的腙键与普朗尼克 P123 结合，形成稳定的胶束。制得的胶束在弱酸性环境（pH 为 5.0）下，48 小时内药物的累计释放量达到 84.9%，是在中性环境下药物的累计释放量的 6 倍。形成的胶束与多西紫杉醇结合牢固，在血液循环中有良好的稳定性，药物不易被泄露，载药胶束平均粒径为 138 nm，更有利于胶束在肿瘤组织内的累计，具有良好的靶向效果。

3.3 普朗尼克胶束增强药物的稳定性，延长药物在体内的循环时间

3.3.1 普朗尼克胶束能够增强药物的稳定性，延长药物的作用时间

根据实验[69-70]表明，将药物包载于胶束中，不仅能够改善难溶性药物的溶解度，更能提高药物在体内外的稳定性，控制药物在体内的循环时间。普朗尼克胶束的亲水性外壳使载药胶束能够稳定地存在于体液中，增加载药胶束在血浆中的稳定性，并且防止胶束复合物被生物酶降解或者被单核吞噬细胞、巨噬细胞以及网状内皮系统清除。普朗尼克 P85 胶束的分布动力学研究[71]表明，普朗尼克形成胶束后，其被肝脏摄取的速度减慢，在血液中的稳定性上升，在体内不易被破坏，其清除速率主要受肾脏消除速度控制，且大部分的普朗尼克通过肾小管重吸收后重新进入血液，因此，普朗尼克胶束能够在体内循环较长时间。延长药物在体内的循环时间，能够在一定程度上提高抗肿瘤药物在肿瘤内的累积量，增强治疗效果。

Marwa 等[72]实验制备了负载柠檬醛的普朗尼克 F127 胶束，增强了柠檬醛的稳定性、延长了柠檬醛的作用时间、提高了柠檬醛的生物利用度。柠檬醛是一种单萜化合物，具有两种异构体，并且两种异构体都有抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡的能力[73]。负载柠檬醛的普朗尼克胶束不仅能够增强柠檬醛的稳定性、抑制肿瘤生长，更能阻断肿瘤的分化和迁移，有广泛的研究与应用前景。本次实验还将紫杉醇包载于普朗尼克胶束中，并对其药代动力学和生物分布进行考察，发现紫杉醇胶束半衰期和生物利用度显著高于紫杉醇注射液，肝脏对药物的吸收降低，紫杉醇在血液中的稳定时间明显延长，从而增强了紫杉醇的作用效果[74]。

3.3.2 普朗尼克胶束稳定化的方法

当普朗尼克胶束在体内被稀释后，普朗尼克的浓度低于临界胶束浓度时，普朗尼克胶束易发生降解，胶束的结构被破坏，药物被过早释放，将对机体造成一定的伤害，因此应采取一定的措施增强普朗尼克胶束在体内的稳定性。现已知的普朗尼克稳定化方法包括在胶束中加入交联剂[74]以及使用适宜的混合普朗尼克材料等。

向普朗尼克胶束中加入交联剂，可在普朗尼克胶束内形成互穿聚合物网络（IPN），能够显著降低普朗尼克的临界胶束浓度，增强胶束在体内外的稳定性，且交联剂往往不会对普朗尼克胶束的其他性质造成影响。例如在普朗尼克胶束内核中构建N,N-二甲基丙烯酰胺互传网[75-76]、聚季戊四醇四丙烯酸酯的互穿聚合物网络[77]，能够有效防止当浓度低于临界胶束浓度后，普朗尼克胶束发生解离，增强其在血浆中的稳定性，并且稳定后的普朗尼克本身的毒性不增甚至有所降低。

Yang[78]实验利用稳定性较低的普朗尼克 L121 制备成胶束，探索普朗尼克胶束稳定化的方法。实验将普朗尼克 L121 末端羟基氧化为醛，再通过二胺化合物使普朗尼克 L121 胶束核内发生交联。实验结果表明，交联后，普朗尼克 L121 的临界胶束浓度显著下降，更易形成胶束，而普朗尼克 L121 逆转肿瘤多药耐药性的性质不发生改变，并且避免了胶束在体内发生解离，稳定性明显上升。

也有实验采用插入交联的方法，即向普朗尼克材料中插入交联剂，制备普朗尼克稳定化胶束。如陈萍等[79]研究表明，将普朗尼克作为材料插入到交联剂——聚氰基丙烯酸正丁酯中，制备得到紫杉醇稳定化胶束。其药效显著高于原料药的药效，并且作用时间明显延长，进而能够提高药物的靶向性。

Ribeiro 等[80]通过比较单一和混合普朗尼克制备的胶束作为药物载体的性能，发现混合普朗尼克制备的胶束具有较好的药物溶解能力，与单一普朗尼克制备的胶束相比，混和普朗尼克胶束具有较强的增强药物的物理稳定性的能力。因此，使用不同型号混合的普朗尼克制备得到的胶束聚合物具有良好的提高药物稳定性的能力[81]。

3.4 普朗尼克胶束用于逆转肿瘤的多药耐药性

肿瘤的多药耐药性（multi-drug resistance,MDR）指肿瘤细胞对多种药物产生交叉耐药性的现象，是肿瘤化疗治疗方法进步的一大阻碍，也是现代肿瘤治疗的难点之一。肿瘤的多药耐药性往往有多种发生机制，如 P-糖蛋白、DNA 损伤修复功能失衡等，临床上缺乏有效的逆转肿瘤多药耐药性的手段或药物，肿瘤治疗药物难以进入肿瘤细胞中发挥作用，导致化疗药物治疗效果下降。

普朗尼克类共聚物被认为具有克服细胞耐药性的潜力，其机制包括抑制 P-糖蛋白的活性、降低耐药细胞中的 ATP 含量、抑制 GSH/GST 解毒系统以及改变细胞微粘度等[82]。因此，使用普朗尼克胶束运载抗肿瘤药有希望逆转肿瘤多药耐药性，增强抗肿瘤药物的治疗效果。

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）过表达能够增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物的外排作用，是逆转肿瘤多药耐药性的靶点之一。普朗尼克被认为具有抑制单聚体形式的 P-糖蛋白外排泵的作用[83-84]，因此，能够提高药物在肿瘤细胞中的累积量，逆转肿瘤多药耐药性。黄建耿等[85]研究表明，通过比较 Caco-2 细胞模型和不同肠段 P-糖蛋白的表达量差异发现，普朗尼能够有效抑制 P-糖蛋白外排作用，提高抗肿瘤药物的作用效果。

除抑制 P-糖蛋白多表达外，普朗尼克还可以通过降低耐药细胞中 ATP 的含量，增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性和提高细胞质中活性氧的含量逆转肿瘤的多药耐药性[86-87]。根据邓成程[88]等实验发现，多种不同型号的普朗尼克能够对肿瘤细胞的增殖产生显著的抑制作用，有明显的肿瘤细胞毒性，并且其对于肿瘤的杀伤和抑制能力与其浓度成正相关，随着普朗尼克的浓度升高，则其抗肿瘤的能力增强。

根据 Xu 等[89]实验，将普朗尼克 P123 与 4-羟甲基苯基硼酸频哪醇相连，制备成具有过氧化氢敏感的共聚物 PHE，再与普朗尼克 F127 通过自组装形成智能杂化胶束。研究发现，杂化胶束能够通过改变线粒体膜的流动性、下调细胞内 ATP 水平和降低肿瘤细胞内谷胱甘肽的含量等机理逆转肿瘤细胞的多药耐药性，增加了药物在细胞内的累积量，其作用的肿瘤组织的体积与重量显著下降。并且，普朗尼克胶束通过一些途径放大了抗肿瘤药物在耐药肿瘤细胞中的毒性，减缓了肿瘤细胞的排毒速度。

Wang 等[90]实验制备了普朗尼克 P105 聚合物胶束。通过抑制 P-糖蛋白的 ATP 酶、降低膜微粘性以及降低线粒体膜电位等机理，降低了肿瘤细胞内的 ATP 含量，抑制了 P-糖蛋白的活性。实验结果表明，制备的载紫杉醇普朗尼克 P105 胶束能够提高耐药肿瘤细胞对紫杉醇的响应，能够提高紫杉醇对肿瘤细胞的细胞毒性、逆转肿瘤细胞的多药耐药性，增强紫杉醇作用效果。

3.5 普朗尼克胶束用于肿瘤诊断

肿瘤在前期难以被发觉或诊断，因此，患者往往会错过最佳的癌症治疗时期，随之，将给患者带来巨大的痛苦甚至死亡。近年来，越来越多的人开始关注肿瘤的早期发现和有效治疗。在新兴的肿瘤诊断策略中，使用纳米材料进行肿瘤的治疗诊断学和实时分子成像有希望成为肿瘤早期诊断的有效手段。其中，普朗尼克胶束具有一些特殊的性质，使其有希望用于个性化肿瘤诊疗[91]。

普朗尼克胶束具有良好的生物相容性、抑制 P-糖蛋白外排泵的活性以及可作为生物反应调节剂等优点，能够用于肿瘤的诊断治疗和运载肿瘤增敏剂[92]。普朗尼克胶束的疏水性内核能够包载造影剂，提高造影剂的溶解度，而亲水性的外壳能够保护造影剂不被吞噬细胞吞噬并破坏，是理想的载体。

Santini 等[93]实验利用普朗尼克胶束能够在血浆中长时间稳定存在和肿瘤累计的特点，采用被放射性元素标记的普朗尼克胶束比较静脉注射给药和肿瘤内注射给药两者的特点，结果表明普朗尼克胶束具有肿瘤药物递送和诊断肿瘤的潜力。

Kim 等[94]采用普朗尼克 F127 运载近红外造影剂吲哚菁绿（ICG），形成粒径为 20～30 nm的均匀胶束，克服了 ICG 靶向性低、稳定性差的缺点。将载 ICG 的普朗尼克胶束在 37 ℃ 下孵育10 天，仅有 48% 发生降解，显著低于游离 ICG 降解速度，ICG 的稳定性得到增强，作用时间也得到延长。小鼠实验中，注射一段时间后，载 ICG 胶束在肿瘤部位的荧光强度明显强于游离ICG 在肿瘤部位的荧光强度，并且随着普朗尼克浓度的增加其荧光强度也增加，证明普朗尼克胶束能够运载 ICG 用于肿瘤诊断。

普朗尼克能够与造影剂 MNP 结合用于体内追踪小鼠模型中的肿瘤干细胞，可克服以往MNP 使用的制备困难、细胞标记效率低以及细胞检测灵敏度低等缺点[95]。因此，采用普朗尼克胶束运载造影剂有希望实现早期肿瘤的检测以及治疗。

4 结论与展望

胶束聚合物具有提高药物溶解度、增强药物靶向性、降低药物毒副作用以及增强药物在体内外的稳定性等优点，是理想的药物递送载体。当前，其在纳米递送领域的研究已取得巨大的成就，现有研究表明其能够用于治疗肿瘤、糖尿病和自身免疫性疾病等。普朗尼克类聚合物是一种理想的胶束制备材料，普朗尼克胶束具有良好的生物相容性，能够提高药物在体内外的稳定性和生物利用度。

现有研究表明，普朗尼克胶束可通过溶剂蒸发法、薄膜水化法、透析法以及直接溶解法等方法制备。由于制备条件和装载药物性质的不同，应选择适宜型号的普朗尼克聚合物，对于需要长时间在体内循环的药物，则可以采用混合普朗尼克聚合物或使用交联剂等稳定化方法增强普朗尼克胶束的稳定性。

普朗尼克胶束在肿瘤治疗中具有多种应用，如提高药物的靶向性、降低抗肿瘤药物的毒副作用、控制药物在体内的释放速度、增强药物的稳定性、延长药物在体内外的循环时间、逆转肿瘤的多药耐药性等。并且，普朗尼克胶束能够运载造影剂、荧光探针和基因药物用于肿瘤的诊断与治疗，能够在肿瘤早期发现病灶，取到较好的肿瘤治疗效果。

但是，普朗尼克胶束仍存在一些问题，如在体内循环中容易被生物酶破坏，稀释后稳定性降低，无法到达病灶部位等。现有研究发现，采用配体修饰普朗尼克胶束能够增强其在体内的靶向性，减少药物泄露的现象，或者可以将普朗尼克胶束制备成 pH、温度以及超声介导的主动靶向制剂，使其在特定条件下释放药物，提高治疗效果，降低毒副作用。因此，研究人员仍需要对普朗尼克胶束的结构与制备方法进行进一步改进，提高其稳定性与药物运载能力，使其能够更好地应用于临床肿瘤诊断与治疗。

现已有某些胶束制剂在国内外上市，但大部分产品仍处于临床试验阶段，其中普朗尼克胶束制剂产品较少，因此，还需要对普朗尼克胶束进行更加深入的研究与探索。本综述总结了常用的普朗尼克胶束制备方法以及制备材料，列举了普朗尼克胶束运载抗肿瘤药物的优势，并讨论了普朗尼克胶束现在存在的问题和解决方法，以便于为后续研究或开发以普朗尼克胶束为载体的制剂提供参考，期望能够促进普朗尼克胶束在临床应用上的突破，填补相应的空缺。