二线化疗联合PD-1/PD-L1 抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效分析

黎鹏 王敏 刘敏

作者单位：333000 景德镇市第一人民医院肿瘤内科

肺癌在所有肿瘤中的发病率最高, 是导致恶性肿瘤死亡的主要原因。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占到了肺癌的85%, 以手术切除和放化疗为主［1］。因为肺癌早期没有特异性的临床表现, 大部分患者在首次诊断时就已经发展到了晚期, 而传统的化学治疗只能获得12 个月的中位生存期, 并且1 年生存率不高。免疫疗法是近几年来癌症研究的一个热门话题, 而解除免疫逃逸也是一种新的治疗方法［2］。免疫抑制分子程序性死亡受体1/程序性死亡-配体1 (programmed cell death-1/programmed death-ligand 1, PD-1/ PD-L1)途径是目前肿瘤免疫逃逸的重要途径, PD-1 被激活后会对人体的免疫反应敏感, 从而使肿瘤产生免疫逃逸, 因此, 将其阻断成为一种有效的治疗手段。卡瑞利珠单抗是一种常用的抗PD-1 单抗药物, 国内的研究人员已经将其应用于胆管癌、复发或顽固性霍奇金淋巴瘤的临床研究［3,4］。本次研究, 主要针对二线化疗联合PD-1/PD-L1 抑制剂对晚期非小细胞肺癌的临床疗效进行调查和研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2021 年6 月～2022 年10 月收治的48 例晚期非小细胞肺癌患者, 根据随机数字表法分为对照组和研究组, 每组24 例。对照组女10 例,男14 例；平均年龄(62.25±2.13)岁；Ⅲb 期6 例, Ⅳ期18 例。研究组女12 例, 男12 例；平均年龄(62.13±2.09)岁；Ⅲb 期8 例, Ⅳ期16 例。两组一般资料比较, 差异均无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。患者签署研究同意书。纳入标准：①NSCLC 通过细胞或病理检查确诊；②TNM 分期：Ⅲb～Ⅳ期；③预计存活时间＞3 个月；④ Karnofsky 评分＞70 分；⑤签署知情同意。排除标准：①身体其他部位有恶性或有远处转移；②有化疗或变态反应；③有严重的内脏器官畸形；④心理障碍。

1.2 方法 两组均接受注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(石药集团欧意药业有限公司, 国药准字H20183044)+注射用顺铂(德州德药制药有限公司, 国药准字H20023236)静脉注射治疗, 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)使用剂量为260 mg/m2, 顺铂使用剂量为75 mg/m2,每个疗程第1 天使用。3 周为1 个周期, 共持续治疗4 个周期。

对照组联合安慰剂治疗：口服益生菌, 1 次/d, 持续6 个周期。

研究组联合PD-1/PD-L1 抑制剂治疗：选择卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司, 国药准字S20190027), 静脉注射, 剂量为200 mg, 每个疗程第1 天使用, 1 个周期为 21 d, 持续4 个周期。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者治疗效果以及毒副反应发生情况。参照实体瘤疗效评定标准(RECIST)进行4 个周期化疗后患者治疗效果评估。完全缓解(complete response, CR)：所有靶病灶消失, 无新病灶出现, 且肿瘤标志物正常, 至少维持4 周；部分缓解(partial response, PR)：靶病灶最大径之和减少≥30%, 至少维持4 周；疾病稳定(stable disease, SD)：靶病灶最大径之和缩小未达PR, 或增大未达疾病进展(progressive disease, PD)；PD：靶病灶最大径之和至少增加≥20%, 或出现新病灶。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%［5,6］。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 研究组治疗总有效率62.50%高于对照组的33.33%, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较［n(%)］

2.2 两组毒副反应发生情况比较 研究组胃肠道反应、肝肾异常、血小板减少、白细胞减少、骨髓抑制发生率分别为25.00%、12.50%、8.33%、20.83%、12.50%, 与对照组的33.33%、16.67%、12.50%、20.83%、20.83%比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组毒副反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的癌症之一,而非小细胞肺癌的发生率为80%～85%［7］。非小细胞肺癌患者的预后较差, Ⅰ期的5 年生存率为68%～92%,Ⅱ期为53%～60%, Ⅲ期为13%～36%, Ⅳ期为0～10%［8］。肿瘤疫苗、单克隆抗体、肿瘤过继免疫治疗、免疫增强药等是免疫治疗的主要内容。在非小细胞肺癌的免疫治疗中, 主要的研究是PD-1/PD-L1 抑制剂。PD-1是CD28/细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)家族中的一个重要组成部分, 它是T 淋巴细胞中的一种重要的调控因子, 它的配体是PD-L1、PD-L2, 而PD-L1 则是主要在肿瘤细胞上表达的。PD-1 与PD-L1结合后, 可抑制CD4+T 淋巴细胞及CD8+T 淋巴细胞的增殖与活动, 从而降低对周边组织的免疫反应, 从而预防自身的免疫病变, 而在肿瘤中, PD-1 与PD-L1 的作用则降低了T 细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用, 从而导致了肿瘤的免疫逃逸, 从而加速了肿瘤的生长［9］。因此, PD-1 与PD-L1 之间的相互作用可以促进T 淋巴细胞的增殖与杀伤作用。PD-1/PD-L1 抑制剂对非小细胞肺癌的疗效已经得到了广泛的临床研究［10］。

本研究显示, 研究组治疗总有效率62.50%高于对照组的33.33%, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。研究组胃肠道反应、肝肾异常、血小板减少、白细胞减少、骨髓抑制发生率分别为25.00%、12.50%、8.33%、20.83%、12.50%, 与对照组的33.33%、16.67%、12.50%、20.83%、20.83%比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。对晚期非小细胞肺癌, 外科手术并无多大价值, 目前仍以保守治疗为主, 常规的治疗方法是以铂类为基础的姑息性化疗, 对目前使用的方案的有效率为30%～40%［11］。不过, 单纯的化疗对人体的免疫系统也有一定的损害。近几年, 肿瘤的免疫疗法已逐渐发展到临床上, 与传统的化疗、放疗相结合的综合疗法已逐渐成为肿瘤治疗领域的重要课题。PD-1/PD-L1 作为免疫检查点, 其主要功能是通过抑制T 淋巴细胞的活化增殖, 从而使机体的免疫功能下降, 从而使其在免疫过程中起到一定的作用。PD-1/PD-L1 抑制剂就是以此为基础, 利用PD-1/PD-L1 作为治疗靶点, 通过与PD-1/PD-L1 受体结合, 抑制其活性, 抑制其负调控, 使其恢复活力, 使肿瘤细胞摆脱免疫逃逸［12,13］。PD-1 基因在各种类型的肝癌、胃癌、非小细胞肺癌中均有异常的表达, 可以通过改变细胞在微环境中的特异性T 细胞免疫, 从而促进肿瘤的免疫逃避。通过对PD-1/PD-L1信号通路的阻断, 可以提高内源性抗肿瘤的作用, 并对其抑制作用进行了深入的探索［14,15］。卡瑞利珠单抗对晚期或转移性食管癌、晚期肝细胞癌的疗效肯定［16, 17］。

非小细胞肺癌的免疫治疗时代已经到来, 针对PD-1/PD-L1 作为靶标的免疫检查点抑制剂, 无论是对晚期非小细胞肺癌的一线治疗、局部晚期肿瘤患者的辅助治疗, 还是早期患者的新辅助治疗, 都能使非小细胞肺癌的治疗模式发生巨大变化。研究表明, PD-1 抑制剂已被证明可改善进展性非小细胞肺癌患者的无进展生存时间(PFS)和总生存期(OS), 可作为单药多西紫杉醇的二线系统选择［18］。但是, 免疫疗法还有很多问题需要解决：①免疫疗法的效果如何预测：PD-L1 基因在临床上具有较好的临床应用价值, 而对肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星高度不稳定性、CD8+T 淋巴细胞等指标亦有一定的预测价值, 但尚无前瞻性的研究。目前已有研究显示, 肠道微生物与免疫疗法的效果是密切相关的, 因此, 调节肠道菌群以改善免疫疗法的效果也是目前的研究热点；②传统的RECIST 无法对肿瘤的疗效进行精确评估, 尽管评估标准一直在更新, 如免疫相关RECIST, 但仍然有局限性［19］；③免疫疗法的副作用虽少, 但仍有少数患者会出现心肌炎、肺炎、肝炎、肾炎等严重的免疫反应, 并对其造成致命的影响；④免疫疗法的抗药性包括肿瘤细胞基因或信号通路的异常表达、免疫逃逸和肿瘤微环境的变化［20］。

综上所述, 对晚期非小细胞癌患者采用二线化疗联合PD-1/PD-L1 抑制剂治疗, 可提高治疗效果, 且毒副反应相对较低, 临床价值明确。