沙利度胺联合阿法替尼治疗晚期肺癌的疗效观察

王伏霞 刘哲 戚岳俊 刘明国 时丽平 杨爱秀 焚建民 张爱英

作者单位：274700 山东省菏泽市郓城县人民医院血液肿瘤科(王伏霞 刘哲 时丽平 杨爱秀 焚建民 张爱英), 药剂科(戚岳俊)；274700 山东省菏泽市郓城县诚信医院肿瘤科(刘明国)

在临床治疗中, 约有25%的肺癌患者在首次诊断时已出现局部转移, 对于此类患者, 临床上以化疗药物治疗为主［1］。三药联用可有效提高临床治疗效果, 但药物毒副作用过大, 患者耐受能力不足, 限制了临床使用［2］。随着临床上肿瘤治疗技术的不断发展, 肿瘤治疗的方式不断创新, 沙利度胺是免疫抑制剂, 具有免疫调节的功效, 通过抑制中性粒细胞的趋化而产生抗炎作用。阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂［3］。目前已被批准应用于肺癌治疗中。近年来, 相关研究证实［4］, 沙利度胺联合阿法替尼治疗能够提高患者的治疗效率, 但对晚期肺癌的治疗是否具有治疗效果, 目前尚未明确。本研究现探究沙利度胺联合阿法替尼在晚期肺癌患者中的疗效,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2022 年1 月～2023 年4 月本院治疗的晚期肺癌患者65 例作为研究对象, 采取随机数字表法分为A 组(33 例, 其中1 例不能耐受出组)及B 组(32 例, 其中2 例不能耐受、意外死亡出组)。A 组 男22 例, 女10 例；年 龄33～76 岁, 平 均 年 龄(45.28±10.39)岁。B 组男15 例, 女15 例；年龄34～76 岁, 平均年龄(45.67±10.36)岁。两组患者的一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。患者及家属知情同意并签署知情同意书, 且本研究经滨州市第二人民医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①经CT 检查为肺癌；②符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018 版)》［5］中晚期肺癌的诊断标准；③既往未进行过化疗；④无传染性疾病。

1.2.2 排除标准 ①严重肝、肾功能不全；②脑转移；③预计生存期＜3 个月。

1.3 方法

1.3.1 A 组 患者行阿法替尼(齐鲁制药有限公司,国药准字H20203460, 规格：30 mg×14 片 )单药治疗,口服, 1 次/d, 30 ～40 mg/次, 餐前至少1 h 或餐后2 h服用。21 d 为1 个疗程。治疗至随访结束或患者死亡。1.3.2 B 组 患者行沙利度胺联合阿法替尼治疗, 阿法替尼使用方法同A 组, 沙利度胺(常州制药厂有限公司, 国药准字H32026130, 规格：50 mg×20 片)口服,100 mg/次, 1 次/d。治疗至随访结束或患者死亡。

1.4 观察指标及判定标准

1.4.1 中位生存期 治疗结束后采用电话随访、复诊等方式对患者进行随访, 随访时间截止为2023 年4 月,记录两组患者的中位生存期。

1.4.2 并发症 记录两组患者用药过程中的并发症发生情况, 包括腹泻、呕吐、骨髓抑制、肺纤维化。

1.4.3 疗效 根据肿瘤的评价标准进行疗效评价, 包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD), ORR 为最少需治疗4 周的CR+PR 的患者比例。DCR 包括最少需治疗4 周的CR+PR+SD 的患者比例。

1.4.4 肿瘤标志物水平 比较两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平, 包括CEA、VEGF 和CYFRA21-1。在治疗前及治疗后采集患者清晨静脉血3 ml, 离心后进行检测。测量患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 中位生存期 随访至2023 年4 月, 失访3 例, 随访率95.38%(62/65), B 组中位生存期12.3 个月长于A 组的11.9 个月。

2.2 两组患者的并发症发生情况比较 B 组患者的并发症发生率3.33%低于对照组的25.00%, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者的并发症发生情况比较［n(%)］

2.3 两组患者的疗效比较 B 组患者的ORR 76.67%、DCR 90.00%高于A 组的50.00%、68.75%, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者的疗效比较［n(%), %］

2.4 两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平比较 治疗前, 两组患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 两组患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本组治疗前, 差异具有统计学意义 (P＜0.05) ；但组间治疗后比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平比较

表3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平比较

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05

组别 例数 CEA(μg/L) VEGF(pg/ml) CYFRA21-1(μg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后B 组 30 134.24±20.38 78.49±15.30a 131.43±20.48 68.49±15.35a 7.59±2.35 3.49±1.53a A 组 32 133.29±20.19 80.39±15.38a 131.33±20.32 70.58±15.49a 7.49±2.49 3.55±1.48a t 0.184 0.487 0.019 0.533 0.162 0.157 P 0.854 0.628 0.985 0.596 0.872 0.876

3 讨论

晚期肺癌常见的症状首先就是多数患者会出现一种严重的消耗, 出现恶病质, 营养状况非常差, 和肿瘤的恶性程度有密切的关系［6］。此外, 肺癌比较凶险,还会有肺内转移, 肿瘤快速增长, 可以引起患者严重的咳嗽、呼吸困难, 甚至咯血［7,8］。对于肺癌患者的治疗通常采取个体化综合治疗的原则, 医生会根据患者的身体状况及肿瘤的类型等多方面制定多种治疗手段,以期最大程度的治疗肿瘤。

目前随着分子靶向药物的不断研究, 分子靶向药物已逐渐应用于癌症治疗中, 为晚期肺癌治疗开辟了新的道路, 能够有效抑制患者的癌症细胞, 在癌症治疗中起积极作用［9-11］。本研究显示, 应用沙利度胺联合阿法替尼治疗后, B 组患者的并发症发生率3.33%低于对照组的25.00%, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。说明患者对沙利度胺联合阿法替尼治疗的耐受性较好, 未增加并发症, 出现并发症后经过临床治疗大部分均可改善及痊愈, 表明沙利度胺联合阿法替尼在治疗中较佳的耐药性并且并发症较少［12,13］, 提示在肺癌患者的化疗中应用沙利度胺联合阿法替尼治疗安全性较高, 未增加不良现象。B 组中位生存期12.3 个月长于A 组的11.9 个月。B 组患者的ORR 76.67%、DCR 90.00%高于A 组的50.00%、68.75%, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。治疗后, 两组患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本组治疗前, 差异具有统计学意义 (P＜0.05) ；但组间治疗后比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。说明沙利度胺对于肿瘤细胞具有抑制作用,产生抗炎作用。沙利度胺用于抑制血管生成和抗肿瘤的效果明显, VEGF、成纤维细胞因子和其他细胞因子是血管生成刺激因子, 具有特异性受体和刺激信号, 导致内皮细胞增殖［14］。沙利度胺可减少分泌并抑制血管生成［15］。肿瘤细胞的转移和恶性转化与内皮细胞的粘附和血管生成有关。研究发现［16］, 沙利度胺不仅可以抑制血管生成, 还可以减少素亚基的合成, 这是其抗癌机制之一。最近的研究还表明［17］, 沙利度胺通过环氧合酶2 的酶途径降低肿瘤的微血管密度, 而不是通过抑制肿瘤血管生成来防止增殖。此外, 药物与EGFR相互竞争、相互结合, 并阻断EGFR 与生长因子的结合,防止其与下游信号间的传导, 帮助细胞凋零, 避免癌细胞的生长, 减少肿瘤形成新生血管, 在罕见突变位点中疗效最为明显。研究显示［18］, 两种药物在肝转移、肺气肿病史患者中耐受良好。

综上所述, 应用沙利度胺联合阿法替尼对晚期肺癌患者进行治疗, 可提高患者的临床治疗效果, 抑制肿瘤细胞, 延长患者的生存周期, 且药物安全性较高。