分析针灸治疗糖尿病周围神经病变的作用机制

曹军，吴坚

上海中医药大学附属上海市中西医结合医院内分泌科，上海 200082

糖尿病周围神经病（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是最常见的糖尿病并发症之一，也是糖尿病患者主要的致残原因，有研究调查显示，发生神经病变的糖尿病患者约占糖尿病患者的50%，且其发病率与糖尿病病程呈正相关性[1]。目前常认为糖脂代谢异常、高凝、氧化应激等因素皆可能导致DPN[2]。目前西医治疗多以控制血糖、营养神经、改善微循环为主，虽然有一定的疗效，但仍存在局限性。

中医作为我国的传统医学，古代文献中并无糖尿病周围神经病变的病名，但此病多属于中医学“痹症”“痿证”等范畴。本病主要与肝、脾、肾密切相关，属于本虚标实之证，虚是气血脏腑阴阳的损耗，实则为湿热、瘀血和痰浊相壅滞，故在治疗时应扶正祛邪，标本兼治。

针灸及中药是我国传统医学治疗疾病的重要手段。《素问·长刺节论》云：“迫脏刺背，背俞也。”提示针刺背俞穴可以治疗相对应的脏腑疾病，而DPN的根本在于脏腑功能失调，因此在治疗时可选取相应的背俞穴。可以调节机体脏腑功能，发挥治疗DPN 的作用。本文通过总结针灸治疗糖尿病周围神经病变的作用，旨在探讨针灸在治疗糖尿病周围神经病变的作用机制，以期为临床施治提供指导。

1 针灸对神经超微结构及神经电生理的影响

DPN 的病理表现主要为周围神经的脱髓鞘改变及轴索变性，这些病理改变既能影响有髓纤维，又能影响无髓纤维。现代研究表明，神经组织结构是针灸发挥治病作用的重要途径，通过作用于机体神经组织结构发挥促进轴突与髓鞘修复的作用，以达到治疗DPN 的目的。针灸是一种传统的中医治疗方法，通过插入细针刺激特定的穴位以调节人体的生理功能。研究表明，针灸可以对神经超微结构和神经电生理产生影响。在神经超微结构方面，研究发现，针灸可以改变神经纤维的密度和形态。通过光镜和电镜观察，在针灸后，神经纤维的密度可以增加，神经细胞的形态也会发生变化。这些变化可能与针灸刺激后神经细胞产生的生物活性物质有关。在神经电生理方面，针灸可以在神经系统中引起电生理的改变。通过脑电图和神经电生理记录，研究发现，针灸可以改变神经元之间的电信号传递，调节脑电波的频率和幅度。这些改变可能与针灸对神经递质的影响有关。潘鸿[3]通过“调脏通络”电针作用于DPN 大鼠，在电镜观察下证实，电针和药物干预可以改善链脲佐菌素诱发糖尿病大鼠所致的DPN 坐骨神经超微结构异常，减轻DPN 大鼠坐骨神经的病理损伤程度，从而发挥保护及干预作用，同时也认为“调脏通络”电针可以显著提高DPN大鼠胫神经的传导速度，通过改善神经、血管的血氧供应，来保护髓鞘和轴索的结构而发挥作用。此外，也有学者采用神经生物化学方法，观察电针对糖尿病（diabetes mellitus, DM）大鼠神经NA+K+/ATP酶活性的影响，结果发现DM 大鼠坐骨神经NA+K+/ATP 酶活性下降，可说明电针通过影响Na+K+/ATP酶活性来改善DPN。

1.1 针灸对神经生长因子的调控

神经生长因子（nerve growth factor, NGF）是最早被发现的神经营养因子，也是被研究最透彻的一种神经细胞的生长调节因子，具有营养神经和促进突触生长的双重生物学功能，能在一定程度上调控神经元的发育、分化、生长、再生以及功能特性的表达。研究发现，NGF 参与DPN 的发生、发展，其累及的躯体感觉神经和交感神经恰好与NGF 作用的组织结构一致，当糖尿病周围神经病变时可见NGF 合成减少、逆向轴浆运输障碍、NGF 的受体表达降低。东红升等[4]在探讨电针治疗糖尿病周围神经病变调节作用机制的研究中发现，与模型组相比，电针组的DPN 大鼠坐骨神经中的NGF 的mRNA 和其蛋白表达上调，促进坐骨神经的修复。陈丁生等[5]运用免疫组织化学法结合图像分析大鼠脊髓水平降钙素基因相关肽的含量变化及电针效应的研究中发现，与模型组相比，电针可抑制糖尿病大鼠脊髓水平降钙素基因相关肽的含量的降低，从起到治疗DPN 的作用。研究表明，针灸可以通过调节NGF 的表达和功能来改善神经系统的功能和健康。针灸可以促进NGF 的产生和释放，从而增加神经元的生长和再生。此外，针灸还可以增加NGF 受体的表达，增强神经元对NGF 的感受性。通过调节NGF 的水平和功能，针灸可以对许多神经系统相关的疾病和症状产生积极影响[6]。例如，针灸可以减轻神经病变引起的疼痛和感觉障碍，改善神经肌肉病变的恢复，缓解神经精神病患者的症状。

2 针灸对糖、脂代谢紊乱的调节

当机体内血糖长期持续升高，会导致细胞内山梨醇含量增高、肌醇含量减少、糖化血红蛋白产物增加以及脂代谢异常等现象，其均可引起DPN。现代大量研究表明，针灸在降糖方面具有很好的疗效，且证实了纠正糖尿病患者血糖是治疗DPN 患者的关键性因素之一[7]。研究表明，针灸可以提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用和降低血糖水平，从而调节糖代谢。此外，针灸还可以调节脂肪代谢，降低血脂水平、体脂率和腹部脂肪堆积。针灸对糖、脂代谢的调节主要通过影响相关的神经内分泌途径和调整体内的免疫反应来实现。综合来看，针灸可作为一种辅助治疗手段，对糖、脂代谢紊乱具有一定的疗效[8]。有研究表明，针灸可刺激胰腺，使胰岛素分泌量增多，降低血糖。其机制可能是利用针灸对植物神经的调节作用，使迷走神经兴奋，而兴奋的迷走神经会刺激胰腺分泌胰岛素，使胰岛素含量增加，进而促进葡萄糖的转化利用，最终达到降低血糖的目的。另一方面，针灸的有效刺激也可以改善胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，充分发挥胰岛素的生物效应，从而改善糖代谢紊乱，有效地控制血糖水平[9]。此外，在DPN 的发生发展过程中，血清晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）在大分子蛋白质上不可逆地累积，因此抑制AGEs 的生成和减少糖基化对糖尿病慢性并发症的治疗非常重要。苏纪武等[10]研究表明，温针灸可以提高DPN 模型SD 大鼠的坐骨神经传导速度，抑制坐骨神经AGEs 和晚期糖基化终产物受体（receptor of advanced glycation endproducts,RAGE）mRNA 的表达。其原因可能与抑制糖尿病大鼠神经组织蛋白的非酶糖化和减少AGEs 在神经组织中的积聚有关。抑制AGTs 与相关受体的结合，降低其所产生的生物学效应，可以减轻氧化应激损伤神经、血管,改善神经传导功能，达到治疗DPN 的目的。血糖持续增高会导致假性缺氧从而引起一系列的脂代谢紊乱，影响神经细胞功能。李荣昌等[11]在针灸对脂代谢紊乱的糖尿病大鼠研究中发现，针灸治疗能够降低大鼠血清中已经升高的三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇含量，说明针灸对实验性糖尿病SD 大鼠的脂代谢紊乱有明显改善作用。郑蕙田等[12]研究发现，针药结合补肾通络法治疗DPN 患者，可以明显改善DPN 患者的脂代谢紊乱，为糖尿病患者周围神经功能的修复奠定了一定的基础。

3 针灸对炎症介质的调节

DPN 在发生发展过程中会引起细胞信号转导异常，导致线粒体功能异常，产生过度的氧化应激反应，从而促使机体分泌多种炎症介质，引发神经和血管等组织的功能障碍[13]，而针灸可以通过抑制相关炎症介质分泌以及调节炎症信号通路来改善神经损伤。炎症介质是机体在炎症过程中产生的一系列化学物质，其中包括白细胞介素、肿瘤坏死因子和白介素等。针灸能够通过多种途径调节这些炎症介质的水平。①针灸可以刺激神经系统，通过神经调节途径影响炎症介质的产生和释放。可以抑制炎症介质的产生，减少炎症反应的程度。②针灸还可以调节免疫系统功能，影响炎症介质的分泌。可以改善免疫系统的平衡，调解炎症反应的过程。③针灸还可以促进血液循环，改善组织供氧情况，加速炎症介质的清除和代谢。有研究表明，针刺可以抑制部分炎症介质[如白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8, IL-8）等]的释放和表达，减轻神经环境受到的炎症浸润，从而减少神经损伤。Gim GT 等[14]研究发现，通过长期电针治疗，可以明显降低血清中的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）、IL-6 及白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）等炎症因子水平，通过抑制胶质细胞的活化来降低机械性疼痛敏感性和热性疼痛敏感性，究其原因，可能是通过抑制脂肪组织中巨噬细胞的浸润，或抑制巨噬细胞释放TNF-α，来降低组织炎症水平，改善胰岛素抵抗，最终减少神经损伤。费爱华等[15]研究发现针灸结合基础治疗可显著降低患者血清C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）及超敏C 反应蛋白水平，改善运动及感觉神经的传导速度，说明针灸可通过降低炎症介质的水平来改善周围神经症状。除调节炎症介质外，针灸还可以抑制炎症信号通路，对DPN 产生保护作用。NF-κB 通路是DPN 产生炎症反应的重要信号通路。它可以通过改变基因表达来调控DPN患者的免疫炎症反应。有研究表明，针灸通过抑制NF-κB 介导的神经元凋亡来调节NF-κB 信号通路，发挥抗炎作用。

4 讨论

针灸作为一种传统中医方法，被广泛应用于许多疾病的治疗，包括糖尿病周围神经病变。针灸可以通过刺激特定的穴位，调节神经生长因子的表达，促进受损神经的再生和修复，改善神经传导功能。此外，针灸可以通过调节神经内分泌系统的活动，如增加胰岛素敏感性和降低血脂水平，达到控制血糖和血脂的目的，从而减轻糖尿病周围神经病变的症状。总之，针灸治疗糖尿病周围神经病变可能通过促进神经再生和修复、调节血糖和血脂水平、缓解疼痛和神经炎症反应、调节免疫系统等多个方面发挥作用。

综上所述，对于DPN 患者应用针灸疗法，可针对致病因素的众多环节，从多层次、多靶点发挥作用，取得较好的临床疗效。同时，针灸作为治疗DPN 患者的重要手段，目前关于其机理探讨多局限于针灸前后对相关指标的观察，且临床缺乏大样本数据研究，因此，今后需要开展大样本随机对照临床试验及现代机理研究，完善针灸方案，使之更加系统化、科学化、全面化，使之更好地服务于临床实践。