非奈利酮在2 型糖尿病合并慢性肾病治疗中的应用进展

赵东坤

淄博市中心医院药品调剂科，山东淄博 255036

糖尿病肾病的出现，主要是由于长期高血糖所致的肾脏二次损害，糖尿病肾病的进展速度较快，出现终末期的危险性较高，所以要注意延缓肾功能的恶化。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）在2021 年6 月9 日通过了非奈利酮的临床试验。非奈利酮于2021 年2 月在中国注册成功，已被 FDA 批准进入中国市场。在中国，糖尿病（diabetes, DM）的发病率呈上升趋势，大约有1.4 亿人，超过90%的是2 型糖尿病。糖尿病与慢性肾脏疾病（chronic kidney disease, CKD）的发生发展有着紧密的联系。2 型糖尿病中 CKD 3 级及以上的发生率为21%～38%。降糖药在体内的代谢过程中，会引起肾损伤。DM 患者还会出现其他病因所致的肾损伤，被称为非糖尿病性肾病（non-diabetic kidney disease, NDKD）。虽然在 DN 的早期诊断中，尿液中的微清蛋白水平是一个很好的评价标准，但是在某些2 型 DN 患者发生肾脏损害后，并不能完全排除其肾脏损害[1-2]。

1 非奈利酮

慢性肾脏疾病原因有很多，但是重点在于，患有糖尿病的患者必须要进行葡萄糖及尿中蛋白质的控制。前期研究发现，联合应用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以显著降低DN 患者的血压，降低尿蛋白水平。螺内酯及依普利酮均为一二代盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists, MRA），其治疗效果显著，但有升高血钾率的趋势。非奈利酮是一种与依普利酮、贝伐单宁类似的非甾体类抗炎药，可明显减少高钾血症的发生。非奈利酮（FDA）准上市的仅限2 型糖尿病伴CKD 患者[3-4]。美国DSA（ADA）2022 版本《糖尿病诊疗标准》强烈建议应用非奈利酮非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）治疗有较高的CKD 发生和发展危险，或无法应用钠-葡萄糖共转运子2（sodium glucose co transporter 2, SGLT-2i）治疗的 CKD 患者，以减少 CKD 发生和发展的危险。美国心血管学会（American Heart Association, AHA）2022 年度科技报告提出非奈利酮可以抑制2 型DM 合并CKD 进展，大量实验证明非奈利酮对2 型DM 合并CKD 具有明确的心、肾两方面的保护效果，而非奈利酮在2 型DM 合并CKD 中具有明显的“心、肾”双效。

1.1 作用机制

1.1.1 二甲基苯丙胺对2 型糖尿病伴慢性肾脏疾病患者的疗效机理研究 盐皮质激素（mineralocorticoid, MR）醛固酮对尿液中的钠离子和钾离子的分泌起着重要的调控作用。过量的醛固酮会在肾内引起发炎和增生的反应。前期研究发现， MRA 可显著改善DKD，并可显著改善病理状态[3-4]。MRA通过降低活性氧生成，减轻活性氧，延缓DN 的发生发展。MRA 能抑制转化生长因子-β、骨桥蛋白、结缔组织生长因子-β 等炎症因子的表达；血小板衍生因子，纤溶酶原活化因子抑制剂-1，以及CC 亚族趋化因子-2，该效应可减轻肾脏组织及肾脏组织的炎症反应，减轻肾脏组织中的炎症反应及炎症反应。此外，MRA 还可降低Na+-K+-ATPase 异常表达，维持Na+稳态。肾小管上皮细胞生存及自噬水平降低，蛋白尿增多，系膜细胞扩大及细胞凋亡增加；肾脏的硬化及肾脏的肥大使肾脏的损害得到了抑制。总之，非奈利酮具有抗氧化、抗炎症和抗纤维化的功能，在慢性肾病中发挥着重要的预防和治疗作用。

1.1.2 非甾体类与甾体类MRA 作用机制差异 非奈利酮是以二氢吡啶为基础发展起来的一种新型抗肿瘤药物，其对肿瘤细胞的特异性较高。可以产生抗雄激素样效应，也可以对其他内分泌系统产生影响[5-6]。依普利酮具有较高的选择性和较少的与性激素有关的不良反应，但是其药效是其他药物40 多倍。然而，在受体选择性方面非奈利酮更好，效果也更好。多项临床研究显示，与螺内酯及依普利酮比较，非奈利酮所致的血钾上升幅度更小，与依普利酮所致的血钾上升值相近。其作用机理与其在组织中的位置有关[7-8]。与螺内酯相比，非奈利酮在肾、心两个部位均有较好的分布，但螺内酯在肾、心两个部位的含量明显高于其他器官，且更易于出现高钾血症。与传统 MRA 相比，非奈利酮具有显著差异，非奈利酮具有逆向激动（当未有醛固酮存在时，可阻断辅因子的结合），螺内酯与依普利酮均具有招募辅因子的功能。类固醇类药物与其配基结合区结合，而非奈利酮具有较粗的侧链，能引起其结构变化。非奈利酮通过影响其结构变化，使辅活化分子及辅抑制分子在小鼠体内聚集，进而降低促炎症及促纤维化相关基因的表达[9-10]。与常规 MRA 相比，非奈利酮具有更大的优越性。

1.2 非奈利酮的药物代谢动力学研究

1.2.1 正常人体内药物代谢的动态 非奈利酮的含量在0.5～2.0 h 内最大，其体内代谢产物的时间为2～3 h 左右，其体内代谢产物的时间为17 h 左右。前期研究发现，高脂高热量饮食后，给予非奈利酮20 mg药时曲线下面积（area under the curve, AUC）升高21%, Cmax 降低19%，两者无显著性差异，但 tmax显著提高（2.47 h vs.0.75 h）。非奈利酮的总生物利用度为43.5%，其最初的代谢途径是肠道及肝组织[11-12]。在非奈利酮的体内，以P4503A4 为最重要的酶类。在人体血液中发现的代谢产物为萘吡啶类代谢产物（M1～M3），其代谢产物为其体内代谢产物。大约80% 的用药剂量通过尿（delivery type＜1%），大约20%通过粪（delivery type＜0.2%）。非奈利酮及其代谢产物在给药后2～3 d 全部被完全去除。非奈利酮体内代谢途径以CYP3A4 和CYP2C8为主，分别占90%和10%，肾内排出较少。正常情况下，人体的总清除率应该在26.0～31.4 L/h 之间。

1.2.2 药物在肾脏损害中的作用 非奈利酮在慢性肾脏病患者中未出现明显的肾小管上皮细胞凋亡现象。非奈利酮治疗可使中、严重肾脏损伤患者的 AUC 升高。中、严重肾脏损伤患者 AUC 水平存在较大的个体差异。肾脏损伤会对血液中的最大药物含量产生一定的作用，但不会产生持续的作用[13-14]。肾脏损害较轻时，T1/2 变化较小，而肾脏损害严重时，T1/2 变化较大。M1,M2,M3 代谢产物在肾组织中的排泄量随损伤程度的加重而减少。根据患者表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, eGFR）的差异，建议使用的初始剂量为20 mg，1 次/d，即 eGFR＞60 mL/（min·1.73 m2）。eGFR 至少是25 mL/（min·1.73 m2）。非奈利酮在eGFR＜25 mL/（min·1.73 m2）的情况下是不能口服的[15-16]。

1.2.3 药物在肝脏损害中的作用 对于轻微肝脏损害的受试者， AUC 和 Cmax 无显著差异。与正常组相比，非奈利酮组及非偶联组的 AUC 升高38%及55%，但 Cmax 未见改变。对于有轻微或中等肝脏损害的患者以及正常患者， 非奈利酮一次服用是安全的，并且有很好的耐受性。随着肝脏损伤的加重，其 AUC 值逐渐延长，而 Cmax 无明显变化。与非奈利酮相比，肝损伤程度较轻，可能是由于CYP3A4 在肠道内的首过性清除作用较强。对于轻度和中等程度的肝损害，不推荐进行药物的调整，对于轻度和中等程度的肝脏损害，要密切关注血液中的钾含量，对于严重的肝脏损害，不推荐使用非奈利酮。

2 非奈利酮在伴有慢性肾脏疾病的糖尿病中的应用局限

基于剂量-接触-效应模式，20 mg 非奈利酮的药效最大，10 mg/20 mg 1 次/d 的药量看起来对降低白蛋白尿既安全又有效。然而，非奈利酮的临床研究结果显示，其所致高血钾率与患者高血钾之间并没有明显的关系[17-18]。因而，非奈酮所致的高血钾率及其导致的停药、入院成为制约其临床疗效的关键因素。此外， NSAIDs 不能有效降低血压，这与NSAIDs 不能透过血脑屏障有关；不能对中央减压系统产生影响。

3 展望

非奈利酮是一种全新的 NSAIDs 受体激动药，其与常规药物相比，其特异性和毒不良反应均有所提高，但其作用机制尚不明确。该制剂对2 型糖尿病并发慢性肾脏病患者疗效显著，对其心脏保护作用显著，有望为其临床应用提供更多的选择。美国心血管学会2022 年度科技报告首次将非奈利酮列为防治2 型糖尿病慢性化的重要药物，其对2 型糖尿病慢性化有明显的防治效果，但其具体机制尚不明确。多个实验均证实了非奈利酮对心衰有良好的疗效，未来还可以进一步对其他心血管疾病进行探讨，拓展其在 1型糖尿病伴慢性肾脏病患者中的应用。