度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的长期疗效及安全性

耿雪峰 中国人民解放军联勤保障部队第九六三医院烧伤整形皮肤科,黑龙江省佳木斯市 154002

特应性皮炎是一种常见的慢性皮肤病,其特征表现为皮肤屏障紊乱、2型辅助性T细胞(Th2)介导对多种环境抗原的免疫反应、对皮肤感染的易感性以及顽固性瘙痒。研究显示,特应性皮炎全球患病率为1%～20%[1],青少年儿童的比例显著超过成年人,大约20%的特应性皮炎患者有中至重度疾病[2]。虽然全球特应性皮炎发病率不断增加,但其治疗方式却有限,现有的治疗方式(润肤剂、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、光疗等)在中至重度疾病中疗效有限,且容易受到药物不良反应和治疗便利性的限制。度普利尤单抗是一种阻断IL-4和IL-13的双靶点全人单克隆体药物,能抑制2型炎症反应,降低2型炎症的病理性反应[3]。2020年,《中国特应性皮炎治疗指南(2020版)》[4]将度普利尤单抗纳入特应性皮炎的治疗推荐用药,同年6月国家药监局批准将度普利尤单抗用于治疗中重度特应性皮炎。但到目前为止,国内对度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的报道较少,且更缺乏对其长期疗效和安全性的报道。在本文中,笔者报道了采用度普利尤单抗治疗60例中重度特应性皮炎的长期疗效及安全性,现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年4—11月我院收治的60例中重度特应性皮炎患者为观察对象。纳入标准:(1)年龄≥12周岁;(2)长期使用处方药物效果不佳并产生对激素类与免疫抑制类药物抵抗以;(3)研究者整体评估(Investigator global assessment,IGA)、湿疹面积和严重程度指数(Eczema area and severity index,EASI)>16分。排除标准:(1)合并活动性感染;(2)对度普利尤单抗过敏;(3)同时接受其他系统性治疗;(4)临床资料不完整。患者及家属均了解本次研究内容,并签署研究知情同意书。

1.2 方法 患者入组后,首次给予度普利尤单抗600mg皮下注射。之后每2周给予1次度普利尤单抗300mg皮下注射。从第16周开始,注射频率调整为每4周1次皮下注射,单次注剂量300mg,然后维持至治疗的第36周。度普利尤单抗注射时应选择上臂三角肌部位进行皮下给药。在接受首次注射1周后,用卤米松乳膏涂抹患处,并配合口服依巴斯汀10mg,1次/d,晚间服用。在之后的治疗中,根据患者实际治疗进展对外用与口服药物进行调整。从治疗开始到治疗结束的36周内,同时全程给予患者透明质酸修护生物膜的外部治疗。

1.3 观察指标 (1)评估首次注射和第4、8、16、24、36周注射后的IGA评分、EASI评分、瘙痒数字评价量表(NRS)、皮肤生活质量指数(DLQI)、源自患者的湿疹评价(POEM)评分和医院焦虑和抑郁量表(HADS)评分。(2)采集患者血清,测定首次注射与第4、8、16、24、36周注射后lgE与IL-2、IL-4与IL-5水平。(3)记录治疗过程中对患者的不良反应情况。

2 结果

2.1 人口学资料 本研究共纳入60例患者,失访2例,根据纳入和排除标准,最终纳入患者54例。所有患者中男34例、女20例;年龄12～73岁,平均年龄(37.6±11.4)岁;病程1～13年,平均病程(9.4±4.3)年;体质量指数(BMI)17.3～24.1kg/m2,平均BMI(19.4±6.6)kg/m2。病史:过敏性鼻炎9例、哮喘病8例、慢性支气管炎7例、过敏性结膜炎7例,既往系统治疗史:糖皮质激素9例、环孢素6例。

2.2 IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS评分变化 从首次治疗至治疗36周后,患者IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS均呈现下降趋势;治疗36周后各项评分与首次注射时相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS评分分)

2.3 IgE与IL-2、IL-4与IL-5变化情况 从首次治疗至治疗36周后,患者IgE与IL-4与IL-5水平呈下降趋势,IL-2呈上升趋势,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗36周后IgE与IL-2、IL-4与IL-5水平与首次注射时相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。见图1。

a b

2.4 安全性 随访发现,3例(5.6%)患者注射后出现结膜炎症状。2例(3.7%)患者发生药物注射部位红肿,1例(1.9%)患者注射后出现指关节疼痛症状,疼痛程度较轻微,上述不良反应对患者的生活质量未产生显著影响,并在后续治疗中自行缓解。

3 讨论

特应性皮炎是一种复杂的免疫疾病,其特征是Th2细胞因子(IL-4和IL-13)的过度表达。中度至重度特应性皮炎的治疗是临床面临的重大挑战,研究指出目前的超适应证全身治疗方案可能会出现原发性或继发性反应丧失、脱靶副作用或禁忌证等[5]。度普利尤单抗是近年来批准用于治疗特应性皮炎的一种新药。在中至重度成人特应性皮炎的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究中,度普利尤单抗作为单药治疗或联合局部皮质类固醇给药,可快速、显著地改善临床疗效、患者结局以及Th13相关血清和组织生物标志物,并将病变皮肤的RNA表达谱转变为无病变的特征[6]。更重要的是,在迄今为止的所有临床研究中,度普利尤单抗均显示出良好的安全性,没有剂量限制性毒性[7]。

自度普利尤单抗在国内上市以来,被广泛应用于各类特应性皮炎患者的治疗。在一项针对6～17岁中重度特应性皮炎儿童患者的单中心、前瞻性、开放性研究中,在完成16周的治疗后,患儿特应性皮炎评分(SCORAD)、EASI、IGA、瘙痒及睡眠NRS评分较基线明显下降,显示出了良好的疗效及安全性[8]。杨艳萍等[9]也报道了度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎近期疗效及安全性,结果显示治疗16周时EASI-75的患者比例为27.27%,EASI-90的患者比例为63.64%。然而上述研究均是针对普利尤单抗治疗特应性皮炎短期疗效的报道,关于长期应用普利尤单抗的治疗效果如何尚不清楚。

国外研究显示,成人重度特应性皮炎患者采用度普利尤单抗1次/2周,300mg/次皮下注射治疗,能够持续改善患者的EASI指标,持续时间长达52周[10],期间患者的皮肤瘙痒与皮肤损伤处于持续下降的状态,复发率也不断下降。本研究中,度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的治疗周期达36周,可较好地判断其长期疗效与安全性。结果显示,在36周的治疗过程中,患者的IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM与HADS评分呈现出显著的下降趋势。在第4周和第16周上述评分下降趋势趋缓,分析原因:(1)16周后,治疗方案调整为每4周皮下注射1次300mg度普利尤单抗,药物使用频率下降有可能是导致IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM与HADS评分下降趋势减缓的原因之一;(2)可能与本研究最终纳入的54例患者中绝大部分患者为中度特应性皮炎,而重度特应性皮炎患者较少,中度特应性皮炎患者在治疗16周后可能已经基本痊愈,各项评分与健康人群无异。但整体而言,治疗16周以后患者IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS评分下降趋势仍然得到了充分延续,提示度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的长期有效性。关于度普利尤单抗的用药剂量、治疗周期以及不同症状程度的患者对药物的反应程度等仍然是值得研究的重点。

既往报道显示,结膜炎是度普利尤单抗常见的不良反应,发生率约为26.1%[11]。本研究中仅3例(5.6%)患者注射后出现结膜炎症状,可能与本研究纳入的样本量较少有关。国内真实世界研究数据显示,度普利尤单抗是一种成功且耐受性良好的治疗特应性皮炎的治疗方法[12]。此外,Dal Bello等[13]报告了度普利尤单抗的高持久性,证明患者对其有效性、耐受性和治疗方案感到满意。

综上所述,度普利尤单抗长期应用的疗效显著,安全性有充分保证。但在后续的临床应用和研究中,还应重点关注其用药剂量、治疗周期、不同症状程度和不同年龄层患者对其的反应,同时也应开展多中心、大样本量的随机对照研究。