葛氏分型与射血分数保留的心力衰竭

孔令秋 葛均波

2016 年欧洲心脏病学会(ESC)发布的心力衰竭(简称心衰)指南根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF),将心衰分为射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分数中间值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)和射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)[1]。与HFrEF 相比,HFpEF 发病率并不低,约占所有心衰住院患者的一半以上,其特点是老年患者占比更大,高血压和心房颤动(简称房颤)并存患者占比较大,但NYHA Ⅳ级的患者更少,NT-ProBNP水平相对较低。由于HFpEF 患者的住院率高,生活质量下降,因此需要通过有效的治疗来改善预后。但现有治疗药物及抑制交感神经过度激活等治疗策略在HFpEF 患者中均未能取得显著疗效。HFpEF 是一类异质性很高的综合征,其病因机制尚未完全阐明。走出HFpEF 治疗困境的关键就在于基于科学分型、回归“病因治疗”原则。

葛氏分型作为一种基于病因学的HFpEF 分型方法,不仅有助于对病理生理学机制相似的HFpEF患者进行分组,而且还有助于为HFpEF 患者制定合适的诊治方法、预后评估及管理措施,有望成为未来针对此类患者进行临床研究设计的重要参考。本文将对葛氏分型与HFpEF 的相关内容进行介绍,以期为临床提供参考。

1 HFpEF 葛氏分型的提出背景

1.1 HFpEF 相关临床研究概述

纵观各项临床研究和指南,截至目前,尚没有令人信服的证据表明传统药物可显著降低HFpEF的患病率、死亡率和再住院率[2]。虽然近年来HFpEF 的治疗已经取得了一定进展,但早年HFpEF治疗药物领域的几个主要的大型临床试验,包括CHARM-Preserved(坎地沙坦)、PEP-CHF(培哚普利)、I-Preserve(厄贝沙坦)、TOPACT 研究(螺内酯)的结果均为阴性[3-5]。自此,作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的药物全线折戟沉沙。同时,这也意味着在HFpEF 的治疗方案和治疗手段方面仍有巨大的探索空间。由于缺乏能明确获益的治疗措施,因此,HFpEF 当前的治疗策略主要是通过利尿剂改善症状、控制高血压等原发疾病的对症治疗。

沙库巴曲缬沙坦(ARNI)在HFrEF 患者中的几个大型临床试验(包括PARADIGM-HF 研究、TRANSITION 研究、PIONEER-HF 研究)的结果均为阳性,其在HFrEF 患者中的DAPA-HF 研究结果也为阳性,使ARNI 一度成为HFrEF 治疗领域最闪亮的明星。随后,PARMOUNT 研究与PARAGON-HF研究相继启动,旨在评估ARNI 对HFpEF 疗效的研究[6]。然而,研究数据显示,ARNI 并不会显著降低HFpEF 患者的心衰总住院率和全因死亡率。既然适用于HFrEF 患者的传统治疗方案并不适用于HFpEF 患者,于是,很多新的靶点和药物开始走入心衰干预的视野,如新型药物磷酸二酯酶-5 抑制剂、内皮素受体抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。但与ARNI 相似,此类药物并不能改善HFpEF患者的运动耐力或临床症状,NT-proBNP 水平及左心房容积也没有显著改善[7]。HFpEF 的临床研究似乎就要陷入僵局。

1.2 HFpEF 研究阴性结果探因

上述适用于HFrEF 患者的经典治疗方案或治疗药物在HFpEF 治疗中全线溃败,可能与以下几方面有关[8]:①2016 年心衰指南[1]和H2FPEF 评分、ESC HFA-PEFF 评分仅为HFpEF 提供了较笼统的评估思路,缺乏统一的诊断标准,可能导致研究纳入许多不“合适”的人群;②HFpEF 是一类异质性很高的临床综合征,其疾病进展与心脏结构和功能的动态变化相关,仅基于LVEF 进行分类可能不太确切,“一刀切”的治疗方案也不可能适合所有患者;③临床研究的退出率高,部分研究是开放标签而非双盲。

由于病因众多,HFpEF 的表型复杂,是一类异质性疾病或综合征。这种现象也促使临床医师开始思考单纯依据LVEF 对心衰患者进行分类是否合理。LVEF 虽然能在一定程度上动态反映病情的严重程度和预后,但终究不能体现其背后的病因学和病理生理学机制。而HFrEF 也是一类异质性疾病,虽然其表型复杂,但在心衰发生发展过程中,不同表型之间存在相似的病理生理学通路,因此通过相同的药物治疗能取得一定疗效。但是HFpEF 的表型之间存在明显的重叠现象,其背后的病理生理学机制却可能并不相通[9]。因此,解决HFpEF 治疗问题的关键在于对HFpEF 患者进行科学的病因学分组,并采取对因治疗。

2 HFpEF 的葛氏分型

截至目前,相关临床试验研究中探讨的HFpEF治疗策略均借鉴自HFrEF。但由于HFpEF 不同表型背后的病理生理学机制并不相通,因此其治疗仍应回归病因学导向。

早在2012 年,就有研究者提出根据HFpEF 的病因进行表型分析,以便在不同表型的患者中采取有针对性的治疗[10]。SHAH 等[11]提出了一种HFpEF 的临床表型分类方法,将HFpEF 分为以下8 类:①简单型HFpEF;②冠状动脉疾病型HFpEF;③右心衰竭型HFpEF;④房颤型HFpEF;⑤肥厚型心肌病型HFpEF;⑥瓣膜型HFpEF;⑦高输出型HFpEF;⑧罕见病因型HFpEF。尽管该分类是以病因和危险因素为导向的,但其复杂性限制了临床应用。2020 年中国科学院院士、复旦大学附属中山医院的葛均波教授提出了一种新的HFpEF 表型分类方法[12],如表1 所示。

表1 HFpEF 表型的葛氏分类方法

2.1 血管疾病相关HFpEF

在HFpEF 患者中,心脏乃至全身血管异常均较常见。高血压和冠心病被认为是HFpEF 患者中最常见的心血管并发症。此外,冠状动脉微血管功能障碍同样也是HFpEF 常见的病理生理机制。

在上述几类患者中,心外膜冠状动脉疾病和冠状动脉微循环障碍导致的缺血在HFpEF 的病理生理过程中具有至关重要的作用。这些患者都伴有RAAS 及交感神经激活,或可从HFrEF 的治疗策略(如使用RAAS 和β 受体阻滞剂)中获益。

2.2 心肌病相关HFpEF

这种HFpEF 亚型患者的病理生理基础为舒张功能障碍和左心室充盈压升高。在此类患者中应进行个体化的治疗,如采用靶向手术或介入方法治疗肥厚型梗阻性心肌病、利用氯苯唑酸治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病,以及采用酶替代疗法治疗Fabry 病。

2.3 右心和肺动脉疾病相关HFpEF

事实上,左心室充盈压的升高和左心房高压可能会导致肺动脉高压和右心室功能不全,进而诱发HFpEF。心脏病专家和呼吸科专家的协作或为治疗此类患者的关键。

2.4 瓣膜病和心律失常相关HFpEF

瓣膜病可能会导致左心和(或)右心的血流动力学紊乱,从而影响心脏充盈压和舒张功能。节律相关的HFpEF 主要是指以房颤为主的HFpEF。该亚型患者也许能从外科或介入瓣膜治疗及节律控制治疗中获益。

2.5 心脏外疾病相关HFpEF

对心脏外疾病相关HFpEF 患者,同样需要采取以病因为导向的治疗方案,如钠-葡萄糖共转运蛋白(sodium-glucosecotransporter2,SGLT2)抑制剂,减轻体重或规律运动也可能对代谢性疾病引起的HFpEF 有效。

值得注意的是,同一例HFpEF 患者可能属于一个或多个亚型,例如,该患者可以单纯是HFpEF-1亚型,也可能同时归为HFpEF-1、HFpEF-3 亚型。HFpEF 的葛氏分型较先前的分类方法在病因学构成上更直观,不仅有助于临床医师更好地了解HFpEF 的危险因素、病因、病理生理及临床病程,而且还有助于指导HFpEF 的针对性治疗。

3 葛氏分型的临床价值

将具备相似病理生理改变的患者归为一类,有助于甄别病因,并根据病因制定相应的治疗策略。以HFpEF-1 亚型为例,高血压、冠状动脉疾病是这类患者的主要病因,针对此类患者的降压、再灌注、RAAS 抑制剂等治疗手段可能带来较显著的获益。而HFpEF-2 亚型患者以心肌病为主,采取肥厚心肌切除、化疗等治疗手段获益显著,使用RAAS 抑制剂则收益甚微[13]。

2020 年此分型在CardiologyJournal发表时,该杂志还专门刊发了编者按,充分肯定了该分型在指导临床试验设计中的积极作用,并认为有必要建立囊括所有病因的新型诊断和预后评分,以便更好地对HFpEF 患者进行分类[14]。与单纯基于LVEF 相比,基于病因学的HFpEF 分类与治疗方法或有助于发挥更好的临床疗效。

正因为不是所有的HFpEF 都具备共同的病理生理学通路,所以没有一种单一的治疗策略可以改善各类型HFpEF 的预后[15]。在临床研究中,如果能根据不同的表型亚组征集患者,则有望获得HFpEF 患者死亡率、心衰住院率下降的阳性结果。在未来的临床试验设计中,研究对象的征集应严格按照不同病因、不同病理生理机制来进行[16-19]。只有为合适的患者选择了合适的治疗方案,才有可能降低死亡率及心衰再入院率。

葛氏分型不仅对HFpEF 的治疗和管理具有突破性的意义,而且比当前指南中仅根据LVEF 对心衰进行分类更为合理[20]。它不仅有助于对病理生理学机制相似的HFpEF 患者进行分组,而且未来有可能替代LVEF,成为所有类型心衰患者的分类方法,并指导临床实践[21]。关于HFpEF 的诊疗,我们期待着未来取得更多振奋人心的进展,科学地指导临床诊疗。