基于LASSO 回归构建针刺治疗缺血性卒中预后模型*

吴一凡，张超，2，闫雄，黎波，2

（1 天津中医药大学第一附属医院针灸科，天津 300381，2 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

根据国家卫健委统计数据，中国缺血性卒中患病总数超过2 800 万，其中劳动力人口（年龄＜65 岁）占比接近50%。1 项各国青年缺血性卒中流行病学研究显示缺血性卒中发病率大幅增加[1]，《中国脑卒中防治报告2020 概要》[2]指出中国缺血性卒中患者的住院费用较10 年前增长56%，给社会家庭带来沉重负担，获得治疗成本与治疗效益平衡成为全社会关注的问题。近年来临床预测模型[3]利用数学模型对研究对象患有某种疾病的概率或发生某种结局的可能性作出数学估计的研究方法日渐成为研究热点。国内外研究者针对青年建立多种预测模型，预测青中年卒中发病[4]、复发、并发症及死亡事件[5-7]，卒中结局的预测因素多为人口学资料、卒中病情、合并症及卒中并发症，研究很少将除溶栓治疗的治疗因素纳入备选预测因素。为探究患者恢复期治疗因素对缺血性卒中患者预后改善概率的影响因素，本研究以60 岁以下缺血性卒中患者为对象，探索性地构建预测模型。

本研究基于依托国家重点研发计划——中风病病例注册登记研究电子数据库建立预测模型，一为患者及家属预测预后改善概率，二为临床医生针对不同卒中人群制定治疗方案参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究基于针灸治疗中风病的病例登记研究（课题编号：2019YFC0840709）建立的临床研究数据管理平台实施方案，已通过天津中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准（伦理批件号：TYLL2021[K]字021），研究样本来源于2021 年2 月20 日——2022 年4 月6 日通过临床研究数据管理平台收集就诊于天津中医药大学第一附属医院针灸科住院部的中风病患者。

1.2 诊断标准参照《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》[8]并经颅脑计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）证实，符合脑梗死诊断标准。

1.3 纳入标准 1）符合脑梗死诊断标准。2）18 岁≤年龄＜60 岁。3）脑梗死首次发病≤90 d。4）以针刺治疗为主，可联合康复治疗、中药治疗等。5）本人或家属理解试验内容，签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）卒中发病前改良Rankin 评分≤2 分。2）入院改良Rankin 量表评分为0 分。3）受试者信息缺失≥20%。4）发病后3 个月随访信息缺失。

2 研究方法

2.1 数据收集与处理 本研究从临床研究数据管理平台提取的资料包括：年龄、性别、受教育程度、吸烟、饮酒、入院24 h 内的美国国立卫生院卒中量表评分（NIHSS）、高血压病、糖尿病、高脂血症、合并症、溶栓及血管内治疗史、针刺总次数、住院时间、康复治疗情况、入院24 h 及发病3 个月改良Rankin量表评分。

2.2 结局指标 本预测模型以改良Rankin 量表评分是否改善为结局变量，改良Rankin 量表评分降低为病情好转，改良Rankin 量表评分升高或者不变为病情未好转。

2.3 统计学处理 采用SPSS 21.0 软件和R 4.2.2软件进行统计学分析。分类变量采用频数和构成比表示，采用Fisher’s exact 检验或者χ2检验，以改良Rankin 量表是否改善为二分类结局纳入最终逻辑回归变量。本研究部分变量存在缺失，采用多重插补法missForest 包处理。本研究采取最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归分析筛选预测因子，采用Logistic 回归建立模型，采用rms 程序包构建预测患者发病3 个月改良Rankin 评分改善情况的列线图。模型采取内部验证，采用Bootstrap 法重复抽样1 000 次，使用受试者工作特征（ROC）曲线下面积对预测模型的区分度进行评估，使用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估模型校准度，采用临床决策曲线（DCA）评价模型的适用范围。

2.4 样本量 样本量取决于预测结局的选择，以结局事件的数量估算样本量，本预测模型以预后不良为阳性结局事件。根据每个预测因素至少有10 个结局事件（EPV）[9]，本样本的数量和结局事件超过了EPV 方法的要求。

3 结果

3.1 患者临床特征 2021 年2 月20 日—2022 年4 月6 日共筛选297 例受试者，排除入院改良Rankin 量表评分为0 分者20 例、信息缺失≥20%者2 例及未接受发病3 个月后随访的受试者8 例，最终纳入267 例受试者。患者临床特征（见表1）年龄中位数为52 岁，男性占比78.65%，接受高等教育占比29.59%，吸烟人数占比49.81%，饮酒占比34.45%，入院NIHSS 评分中度患者占比56.18%，高血压病占比70.04%，糖尿病占比28.09%，高脂血症占比16.48%，并发症占比18.73%，有溶栓或血管内治疗史者占比22.85%，住院时间中位数为21 d，接受运动或作业疗法占比37.08%，针刺次数中位数为52 次，174 例受试者发病3 个月后改良Rankin 量表评分改善，通过单因素分析年龄、住院时间、运动或作业疗法、针刺次数在改善组和未改善组之间具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 研究样本统计描述性总结Tab.1 Statistical descriptive summary of the study sample 例（%）

3.2 筛选影响改良Rankin 评分改善因素 本研究纳入14 个改良Rankin 量表评分改善影响因素，由于各变量间可能存在多重共线性，故选取LASSO 回归对变量进行降维处理。将年龄及住院时间转化为二分类变量进行赋值，不同研究中对于青年卒中的年龄划分尚未达成一致，但大型研究常以50 岁作为青年卒中的年龄划分界线[1，10]，故笔者将“年龄≤50 岁的患者赋值为0，年龄＞50 岁者为1”；住院时间以14 d 为1 个疗程“≤14 d 赋值为0，＞14 d 赋值为1”绘制回归系数路径图（见图1）及交叉验证曲线（见图2），以最小λ 值为模型最优值，共纳入4 个变量进入Logistic 回归模型（见表2），分别为年龄、高血压病、运动或作业疗法及针刺次数。

图1 回归系数路径图Fig.1 Regression coefficient path plot

图2 交叉验证曲线Fig.2 Cross-validation curve

表2 发病3 个月Rankin 评分改善LASSO 回归模型Tab.2 Rankin score improvement LASSO regression model at 3 months of onset

3.3 构建Logistic 回归模型 根据既往研究及LASSO 回归筛选结果，以改良Rankin 量表评分是否改善作为结局，纳入4 个变量，分别为年龄、高血压病、运动或作业疗法及针刺次数，建立针刺治疗中风患者3 个月改良Rankin 量表评分改善的列线图（见图3）。变量右侧显示评分标尺，年龄≤50 岁为13 分，年龄＞50 岁为0 分，患高血压病为0 分，不患高血压病为19 分，不接受运动或作业疗法为0 分，接受运动或作业疗法为31 分，针刺次数为0～100 分，每增加10 次针刺评分约增加11 分。如1 例42 岁的患者，患高血压病，发病3 个月内接受运动或作业疗法，接受20 次针刺治疗，总得分为13+0+31+22=66（分），患者发病3 个月改良Rankin 量表评分改善概率约为73%。

图3 发病3 个月Rankin 评分改善列线图Fig.3 Rankin score improvement nomogram at 3 months of onset

3.4 临床预测模型验证 采用Bootstrap 法进行内部验证，从区分度、校准度及临床决策曲线评估模型预测能力。经受试者工作特征曲线验证，本预测模型AUC 值为0.747，模型具有中等区分度（见图4）。Hosmer-Lemeshow 检验结果χ2=7.13，P=0.52，P＞0.05说明模型具有较好的校准性。经临床决策曲线验证，患者临床净收益为29%～88%（见图5）。

图4 受试者工作特征曲线Fig.4 Curve of subject operating characteristics

图5 临床决策曲线Fig.5 Clinical decision curve

4 讨论

卒中后遗症的治疗是一个漫长的过程，由于卒中症状的复杂性，中风患者的预后情况往往难以评估。目前卒中患者预后的模型研究主要集中在预后不良与预后良好的区分[11]，仅有部分模型将患者症状改善作为预测结局[12]。本模型通过改良Rankin 量表改善情况分不同人群的治疗方案参考，进一步探究针刺治疗成本与临床获益的平衡。

针刺治疗与康复治疗是卒中后遗症的有效治疗方法[13]，但漫长的治疗过程给患者和家属造成了巨大的负担，部分患者在接受一段时间的治疗后自觉疗效不明显放弃治疗，过早进入缺乏专业医师的指导的家庭或社区康复环境，可能导致部分具有恢复潜力的患者遗留较严重的功能障碍[14]。本研究以卒中患者发病3 个月改良Rankin 量表评分是否改善作为预测结局，探索预后改善的影响因素，通过LASSO 回归筛选年龄、高血压病、接受康复治疗情况及发病3 个月内针刺次数建立预测模型，预测患者发病3 个月后的预后改善状态。其中危险因素为年龄增加、高血压病，保护因素为接受运动或作业疗法及针刺次数增加。

年龄增长是缺血性卒中后患者发生不良预后的独立危险因素，卒中患者良好预后结局随年龄增加而下降[15]，本研究纳入对象为60 岁以下的缺血性卒中患者，对于回归社会有较强的意愿，针对大龄卒中患者家庭社会应给予更多帮助，提高患者预后改善概率。《中国高血压临床实践指南2022版》提出高血压病是中国患病率最高的慢性疾病之一，是缺血性卒中患者不良预后及死亡的独立危险因素[16]。本研究中患者高血压病患病率高达70%，预测模型显示高血压病患者预后改善的危险因素，住院期间应对卒中合并高血压病患者开展宣教活动，督促患者合理控制血压降低不良预后结局发生。针刺治疗缺血性卒中的有效性在多年来的临床研究中得到肯定，预测模型显示发病3 个月内针刺数量越多，患者预后改善概率越大，但当患者预后改善到达一定的概率后，增加针刺次数对患者预后改善概率提升不明显，说明针刺疗效可能存在最大峰值[17]，目前研究中对缺血性卒中患者的针刺次数尚未达成统一意见[18-20]，本研究试图通过改良Rankin 量表评分最大改善概率为患者针刺治疗提供参考。卒中康复指南中明确提出“卒中三级康复”可明显减轻卒中后功能残疾[21]，卒中发生3 个月内接受运动或作业治疗的人群仅有37%，患者对于卒中后的康复治疗不够重视，针刺与康复治疗具有协同作用，针刺合并康复治疗疗效优于单纯针刺治疗或康复治疗[22-23]，应加强针对卒中后患者的康复宣教活动，建议患者出院后转入康复专科医院治疗。

本研究模型可以预测的改良Rankin 量表评分最大改善概率为90%，可以为卒中患者及临床医生提供如下参考：1）为患者提供具体针刺治疗剂量参考。如年龄小于50 岁，未患高血压病，合并康复治疗的缺血性卒中患者，达到改良Rankin 量表评分改善最大概率需要进行约35 次针刺治疗，本研究中患者住院治疗的中位数为21 d，若患者出院时改良Rankin 量表评分未改善，建议患者出院后至少坚持两周左右的针刺治疗。2）识别单纯针刺治疗不能达到最大改善概率的患者。本研究中年龄大于50 岁合并高血压病的患者，仅接受针刺治疗无法达到模型改良Rankin 量表评分改善的最大概率，针对此类患者进行重点宣教建议患者积极进行康复治疗。3）识别需要较长疗程获得预后改善的患者。此类患者包括年龄大于50 岁、合并高血压病及拒绝康复治疗的患者，患者住院期间建立此类患者的长期康复意识，建议患者出院后积极治疗，通过长期的疗效累积实现改良Rankin 量表评分改善。

研究随访发病3 个月后患者的恢复情况，确定与预后改善相关的人口学、疾病及治疗因素，为卒中患者建立卒中治疗的风险意识。在模型建立过程中，尚存在一些不足之处：1）患者人群较为单一。考虑到患者及家属随访依从性，本研究纳入患者多为神经功能轻中度损伤患者，无法为中重度神经功能损伤患者提供参考。2）随访时间较短。本研究仅随访患者发病3 个月的预后情况，卒中患者的功能恢复过程漫长，未来研究可通过长期随访进一步明确影响患者长期预后状况的因素。3）此外本研究收集数据来源为单中心，采取内部验证的方式，可在未来数据中进一步验证。近年来，基于新型神经标志物[24]及脑部神经连接[25]预测患者预后情况受到越来越多的关注，在未来建立基于人口学特征、临床症状、治疗情况、神经标志物、脑网络连接及患者心理状态等的多维度预测因素的预后模型，更加精确地预测患者的预后改善状态，以期为不同人群提供最优治疗方案。