基于补肾活血法对治疗慢性肾脏病的临床有效性及安全性的Meta 分析*

陈澍，马钰，张赛，张勉之，2

（1.北京中医药大学第二临床医学院，北京 100078；2.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

慢性肾脏病（CKD）的定义是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍（肾脏损害病史大于3 个月），包括异常的病理损伤、血液或尿液成分异常，以及影像学检查异常，或不明原因的肾小球滤过率下降超过3 个月，引起慢性肾脏病的病因包括各种原发、继发的肾小球肾炎、肾小管损伤及肾血管病变等[1-2]。若各种肾脏疾病前期控制不佳，最终易导致CKD 的形成。近年来有关CKD 的流行病学研究[3-5]指出，全球慢性肾脏病的患病率约为14.3%，而中国CKD 患病率约为10.8%，目前CKD 患者已突破1.3 亿，在CKD 患者群中，约有2%会进入终末期，且患病人数正在呈现逐年递增的趋势，这表明CKD 已然成为当今一种常见的慢性疾病。由于CKD在早期起病时难以察觉，每当发现时往往提示病情已经进展到终末期。一旦确诊为CKD，后续为延缓肾脏损伤，血液透析、免疫抑制、腹部透析等相关治疗将给患者带来巨大的经济负担以及心理负担。CKD 可看作病死率高、预后欠佳、相关治疗费用高昂的一类慢性疾病，给全世界的医疗体系带来了沉重的负担。

目前针对CKD 发病机制的研究结果仍不明确，但部分学者认为其可能与胰岛素抵抗、肾动脉硬化、过氧化应激反应、炎症因子刺激、高脂血症、高血压病等相关风险因素有关[6-9]。当前相应的西医治疗方案主要是以通过激素等免疫抑制剂治疗、对症支持治疗、血液透析治疗等方式为主，但这些方案对治疗该疾病可能会出现毒副反应过大、易造成病情缠绵反复、难于根治等诸多问题。因此，积极探寻更加安全有效的医治手段，以防止和延缓CKD 的发生和发展是非常重要的。而中医药对治疗肾脏疾病已有着几千年的历史，中医药治疗CKD 具有诸多优势可与常规西医治疗方案的弊端互补。在中医古籍中虽然没有明确记载CKD，但按照其临床症状表现多归于“水肿”“癃闭”“关格”等范畴。而中医针对CKD 的治疗方案，国医大师张大宁教授提出了补肾活血法，张教授[10-12]指出CKD 作为一种慢性疾病，其病性为虚实夹杂，且以本虚为主，以“虚、瘀、湿”为CKD 的基本病机，认为其中的“虚”主要是指脾肾气阴两虚，且以肾虚为主，虚劳日久往往易造成血瘀，血瘀与肾虚互为因果贯穿疾病始终。此外张教授认为湿邪黏腻，也是致使病情进展的重要原因，故提出“肾虚血瘀”作为CKD 的核心病机，并在“肾虚血瘀”的基础上提出了“补肾活血法”作为其治疗CKD 的根本大法。尽管近年来针对研究补肾活血法对治疗CKD 的随机对照试验（RCT）的研究颇多，但目前还鲜有整合完整试验数据的Meta 分析，以验证补肾活血法治疗CKD 是否有效以及是否具有安全性。因此，本研究在纳入标准上以常规西医疗法治疗CKD 为对照组，试验组在常规西医治疗的基础上予以中医补肾活血之法联合治疗，在广泛搜索得到的相关RCT 试验的文献基础上进行了Meta 分析，以进一步验证补肾活血法在CKD 临床治疗中的重要作用，以全面丰富补肾活血法的理论内涵。

1 方法

1.1 文献纳入标准 1）文献纳入时间：2002 年1 月—2022 年12 月近20 年来有关补肾活血法治疗CKD的相关RCT 试验。2）文献纳入类型：临床随机对照试验。3）纳入研究对象：CKD 患者，对于CKD 的诊断标准参考2012 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对CKD 的定义。4）结局指标：包含临床总有效率（治疗总有效率=显效率+有效率）、血肌酐、尿素氮、尿酸、肾小球滤过率以及不良反应严重程度研究中的任意一项或多项。5）治疗措施：试验组：采用功效为补肾活血的相关方剂或具有补肾活血相关疗效的中成药，联合常规基础治疗（降压、血液透析、调脂等西医相关治疗）；对照组：单纯西医常规治疗。

1.2 文献排除标准 1）曾多次发表过的学术报告。2）研究来源包括综述、病例报道、动物实验、名医经验以及其他非RCT 研究。3）结局指标不包括临床总有效率、血肌酐、尿素氮、尿酸、肾小球滤过率、不良反应中的任意一项或多项。4）不以口服中药药方或行中药灌肠为治疗方案，而采取其他中医疗法如针灸、拔罐、穴位贴敷治疗等。5）临床有效信息资料无法提取及数据资料不完整。

1.3 文献检索 检索时间为2002 年1 月—2022 年12 月近20 年间关于补肾活血 法治疗CKD 的随机对照试验，检索的中 文数据库包括中 国知网（CNKI）、维普资讯中文期刊服务平台（VIP）、万方数据库（Wanfang Data）和中国生物医学文献数据库（SinoMed）；检索的相关英文数据库为PubMed 以及Web of Science。中文检索词主要为：慢性肾脏病、慢性肾疾病、慢性肾病、老年慢性肾脏病、慢性肾脏疾病、慢性肾衰竭、慢性肾功能不全、补肾活血，英文检索词主要为：chronic kidney disease、chronic kidney diseases、CKD、Bushen huoxue、invigorating the kidney、activating blood。

1.4 数据提取 该筛选工作包括两个阶段，第1 阶段由两位研究者各自通过noteExpress 程序按照文献的纳入、排除标准进行初筛，两位研究者通过浏览文章题目、摘要以及关键词，剔除不符合纳入标准的文献，整个流程由两位研究者独立完成。第2 阶段对初筛选取的全部文献进行通篇阅读，再逐步对不符合纳入标准的文献加以剔除，最终选出符合纳入标准的文献。若两位研究者在对文献是否纳入的观点不一致，再由第3 位研究者作出最后的评判，或由3 人最终讨论并最后达成一致意见。

1.5 文献质量评价 3 位研究者对所有纳入的随机对照研究按Cochrane Reviewer’s Handbook 5．0．1中提出的“偏倚风险评估”方法进行风险评估，评估的重点围绕着是否产生随机序列、是否对受试者和干预提供者实施盲视、是否对结果评价者实施盲视、是否结果数据具有完整性、选择性结果报告的风险等级以及其他有偏差来源的风险等级等进行评价。风险等级主要包括如下3 种，“low risk”代表低偏倚风险，“high risk”代表高偏倚风险，“unclear risk”则表示偏倚的风险未确定。并运用RevMan 5．4．1 软件进行分析、绘图工作。

1.6 统计学方法 筛选出的相关文章，采用Review Manager 5．4．1 软件进行分析。第一步先对所有已纳入的文献进行异质性分析，若I2≤50%时可认为在诸多同类研究间的同质性较好，因此选用固定效应模型进行分析；若I2＞50%时，分析异质性过高的原因，并进行相关的敏感性分析。研究结果中，计数资料采用比值比（OR），连续性变量用均数差（MD）表示，两者均用95%可信区间（CI）表达为其疗效分析的统计量。分析结果用森林图表示，发表偏倚绘制漏斗图表示。

2 文献纳入情况

2.1 文献筛选结果 分别对上述关键字运用CNKI、VIP、Wanfang Data、SinoMed、PubMed、Web of Science数据库检索，并同时前往北京中医药大学图书馆寻找有关纸质文献。上述数据库共检索出735 篇相关文章，除去相同文章后，共得到667 篇相关文章。下一步通过阅读相关题目、摘要以及关键词初步排除不符合相关收录标准文章共608 篇，最终筛选出相关文献共59 篇。第2 步将筛选出的59 篇文献经过仔细通篇阅读，排除19 篇非RCT 试验文献，11 篇无法获得文献，3 篇短篇文章，6 篇无相关检测指标的文献，2 篇数据资料缺失的文献。并最终筛选出了18 篇符合条件的RCT 试验的相关文献。文献筛选流程见图1，文献纳入汇总见表1。

表1 纳入文献的基线表征Tab.1 Baseline characterization of included literature

2.2 纳入文献风险评估 对纳入评价标准的18 篇[13-30]RCT 试验进行相关风险评估，其中 9 篇提到了随机数据表法，因而将随机方法评价为“低风险”，7 篇文章仅提到了随机故将随机方法定义为“不清楚风险”，2 篇未提到随机故将其将随机方法评为“高风险”，所纳入的研究有2 篇提到了对受试者施盲，其余均未提及分配隐藏和对受试者与干预者的施盲方法，故将其归类为“不清楚风险”。所有纳入的文章均有结局指标，将其纳入为“低风险”；所有纳入文章均未发现有重复发表和已发表偏倚，均归类为“低风险”；所有文章其他有偏差来源的风险等级尚未知晓，故均评价为“不清楚风险”，纳入文献偏倚风险见图2。

图2 所有纳入研究的整体偏倚风险（A）和具体偏倚风险（B）Fig.2 Overall risk(A)and detailed risk(B)of bias in included studies

3 结果评价

3.1 临床总有效率的评价 纳入研究的18 篇文献中[13-30]均提到了临床总有效率，其中临床有效率包括显效率和有效率，试验组（n=657），对照组（n=647），异质性检验结果如下[Chi2=12．57，df=17（P=0．76），I2=0%]，故说明被收录的文献异质性小，因此基于固定效应模型进行分析，根据统计结果表明，试验组与对照组相比，试验组临床有效率明显高于对照组临床有效率，两者间具有统计学差异[OR=4．33，95%CI（3．21，5．83），Z=9．64，P＜0．000 01]。由此可见补肾活血 法联合常规西医治疗可提高 治疗CKD 的临床总有效率见图3。

图3 总有效率比较的森林图Fig.3 Forest plot of total efficiency rate comparison

3.2 血肌酐的评价 有关比较补肾活血法联合常规西医治疗调控CKD 的血肌酐指标评价，共纳入14 篇文献[13-16，18，20-24，26，28-30]，其中试验组（n=524），对照组（n=515），异质性检验结果如下[Chi2=25．92，df=13（P=0．02），I2=50%]，表明纳入文献的异质性较低，故选取固定效应模型，根据统计结果表明，试验组肌酐水平明显低于对照组肌酐水平，双方具有统计学差异[OR=-25．91，95%CI（-29．51，-22．30），Z=14．08，P＜0．000 01]，表明西医基础治疗与补肾活血方合用可降低血肌酐水平见图4。

图4 血肌酐比较的森林图Fig.4 Forest plot of the serum creatinine comparison

3.3 尿素氮评价 有关比较补肾活血法联合常规西医治疗调控CKD 中尿素氮的指标评价，共纳入13 篇文献[13-14，16，18，20-24，26，28-30]，其中试验组（n=488），对照组（n=479），异质性检验结果如下[Chi2=23．41，df=12（P=0．02），I2=49%]。故表明纳入文献的异质性较低，选取固定效应模型，分析结果如下，试验组尿素氮水平明显低于对照组尿素氮水平，因此具有统计学差异[OR=-2．70，95%CI（-3．04，-2．37），Z=15．94，P＜0．000 01]，表明西医基础治疗与补肾活血方合用可降低血尿素氮水平见图5。

图5 尿素氮比较的森林图Fig.5 Forest plot of the usea nitrogen comparison

3.4 血尿酸评价 有关比较补肾活血法联合常规西医治疗调控CKD 中血尿酸的指标评价，共纳入8 篇文献[13-14，20-24，29]，其中试验组（n=285），对照组（n=276），异质性检验结果如下[Chi2=25．44，df=7，P=0．000 6，I2=72%]。因纳入文献的异质性相对较高，故进行相应的敏感性分析，再一次浏览所纳入的8 篇文献，其中发现冯天保[14]中提到的试验组中患者治疗后尿酸水平高于对照组治疗后尿酸水平，与其余7 篇文献提到的血尿酸变化情况的结论不一致，因此考虑该研究为可能导致异质性高的原因，删除该文献后异质性降为0%，并对剩余的7 篇文献再一次进行Meta 分析，并基于固定效应模型进行分析，实验组尿酸水平明显低于对照组尿酸水平，因此具有统计学差异[OR=-20．28，95%CI（-26．00，-14．56），Z=6．94，P＜0．00 001]，表明西医基础治疗与补肾活血方合用可降低血尿酸水平见图6。

3.5 对肾小球滤过率评价 有关比较补肾活血法联合常规西医治疗调控CKD 的肾小球滤过率指标评价，共纳入6 篇文献[13，20，22-24，30]，其中试验组（n=175），对照组（n=174），异质性检验结果如下[Chi2=1．41，df=5（P=0．92），I2=0%]，故表明纳入文献之间无异质性，故选取固定效应模型，根据统计结果表明，试验组肾小球滤过率水平明显高对照组肾小球滤过率水平，因此具有统计学差异[OR=0．57，95%CI（0．36，0．79），Z=5．23，P＜0．000 01]，表明西医基础治疗与补肾活血方合用可提高肾小球滤过率水平见图7。

图7 肾小球滤过率比较的森林图Fig.7 Forest plot of the glomerular filtration rate comparisons

3.6 不良反应 有关比较补肾活血法联合常规西医治疗调控相关不良反应的指标评价，共有8 篇文献[14，18-20，22，24，29-30]提及，其中出现不良反应的文献共3 篇[14，18-19]，提到的不良反应包括胃肠道反应、不同程度发热、皮疹、肝功能异常，其中有13 例患者在对照组中发生胃肠道不良反应，治疗组发生胃肠道反应7 例。对照组出现不同程度的发热 2 例、皮疹1例、肝功能异常2 例，治疗组没有发生上述不良反应。异质性检验结果如下[Chi2=28.46，df=7（P=0.000 2），I2=75%]，表明纳入文献之间存在异质性，故进行相应的敏感性分析，再一次精读所纳入的8 篇文献，发现删除冯天保[14]该试验后异质性降为0%，因此考虑该研究为可能导致异质性高的原因，对剩余的7 篇文献再一次进行Meta 分析，基于固定效应模型进行分析，试验组不良反应发生率明显低于对照组不良反应发生率，因此具有统计学差异[OR=0.00，95%CI（-0.03，0.03），Z=0.02，P=0.99]，表明西医基础治疗与补肾活血方合用与单纯西医疗法治疗相比同样具有安全性见图8。

图8 敏感性分析后不良反应比较的森林图Fig.8 Forest plot of adverse effects comparisons after sensitivity analysis

3.7 发表偏倚 对所纳入结局指标的文献数量大于10 篇对其绘制漏斗图，其中包括临床总有效率水平、血肌酐水平、尿素氮水平为结局指标，漏斗图显示以对称轴为界。有关临床总有效性的漏斗图显示以对称轴为界，左侧8 篇文献，右侧10 篇文献，所纳入的文献不对称，表明存在发表偏倚。有关血肌酐的漏斗图显示以对称轴为界，左侧8 篇文献，右侧6 篇文献，所纳入的文献不对称，表明存在发表偏倚。有关尿素氮的漏斗图显示以对称轴为界，左侧6 篇文献，右侧7 篇文献，所纳入的文献不对称，表明存在发表偏倚，具体见图9-11。

图9 临床总有效率发表偏倚漏斗图Fig.9 Publication bias funnel plot of the clinical total response rate

图10 血肌酐发表偏倚漏斗图Fig.10 Publication bias funnel plot of blood creatinine

图11 尿素氮发表偏倚漏斗图Fig.11 Publication bias funnel plot of usea nitrogen

4 讨论

CKD 的发生率在近年来呈现逐渐上升的态势，目前已和心脑血管疾病、高血压病、癌症等成为一种严重危害公众身体健康的常见疾病[31]。因此寻求一种有效的治疗手段是当今临床医疗工作者应该思考的问题。目前的医疗水平还不清楚CKD 的发病机制，也为当今的治疗带来了极大的阻力。目前西医治疗的CKD 方法大多以免疫抑制、对症支持治疗为主，中医药治疗CKD 具有诸多优势可与常规西医治疗方案的弊端互补，据相关研究[32]证实，中医药治疗CKD，可以从减少炎症细胞浸润、降低抗纤维化细胞因子的高表达，从降低肾脏固有蛋白质的生物活性、细胞表型转移等多个方面有效减少肾脏间质纤维化，进而减轻肾脏的病变损伤，因此CKD 的中西医结合诊治是目前的一个发展趋势。

而针对CKD 的中医病因病机，大部分医家认为本虚标实为其病机，只是在病理产物的划分上有一定的差异，这其中张大宁教授[10-11]认为：肾脏只虚不实，肾病日久必见肾虚，而肾病往往病程长，日久必瘀，从肾病的发展过程来看，在病程上要考虑导致血瘀产生的病因，而不必考虑血瘀的表现；血瘀与肾虚常一同出现，相互关联，最终引起水湿、浊毒等相关病理产物的产生。脾肾之气亏虚，血液运行障碍，日久则生瘀血，虚、瘀、湿、浊是CKD 肾小球硬化之基本病机，四者中虚是导致CKD 的成因，瘀是构成CKD 的一项重要环节。其中，血瘀贯穿于CKD 发生、发展的全过程，而湿、浊是加重CKD 不可忽视的方面。故其认为肾虚血瘀证是CKD 的核心病机之一。因此在治疗CKD 时应注重将“补肾”与“活血”有机地联系到一起，同时根据患者不同体质进行辨证选方，以起到扶正祛邪、调节阴阳平衡的目的，最终达到最佳的医治效果。

本研究采用了循证医疗的方法，通过检索并收集有关以补肾活血 方法联合常规西医疗法诊治CKD 的有关资料，但根据统计结果发现具有发表偏倚；此外有部分论文只提及了随机而未提及具体的随机情况，以及少部分研究未提到随机，并且仅有2 个研究中提及了分配隐藏的情况，而其余各篇研究均没提到。此外研究纳入的总样本量相对较少，这些都是导致出现发表偏倚的关键因素。尽管根据目前的统计结果来看，试验组的疗效显著高于对照组的疗效，但是由于各试验样本数均较小，故需要借助今后的一些大规模随机对照试验来进行验证。

5 结论

经过一系列的统计筛选工作，最终纳入18 项RCT研究，共计纳入患者试验组657 例，对照组647 例，基于上述Meta 分析结果以及偏倚发表情况可以得出，补肾活血法联合常规西医治疗CKD 可起到降低患者血肌酐、尿素氮、血尿酸的功效，同时能提高临床治疗有效率，提高肾小球滤过率，进而起到改善肾功能的作用，同时经证实补肾活血法治疗CKD也具有一定的安全性。该研究具有统计学意义，且本研究在进行了相关的敏感性分析后，大部分数据结果趋于一致。