养心定悸胶囊临床研究概况及可视化分析*

姜涛，庞博，姜诗怡，崔莹

（1.天津中医药大学第一附属医院针灸科，天津 300381；2.国家针灸临床医学研究中心，天津 300381；3.天津中医药大学循证医学中心，天津 301617；4.天津中医药大学研究生院，天津 301617）

养心定悸胶囊为炙甘草汤化裁经现代技术制成的中成药，用于治疗冠心病、高血压性心脏病、病毒性心肌炎等基础疾病引起的心律失常，神经官能症、更年期综合征等引起心律失常，并有效改善患者心悸、失眠、气短、乏力等临床症状。该药二次培育上市后，加大学术投入，不断深入研究临床推广方向，尤其在近5 年发表了一系列研究成果，积累了一定有效性及安全性临床研究证据。有必要对相关研究成果进行整理与分析，围绕药品适应症、干预特点、疗程用量等总结研究发表情况及热点趋势。本研究通过系统检索学术期刊收录的养心定悸胶囊临床研究文献，采用文献计量学研究和可视化分析方法，全面总结本药的临床研究现状，以期为药品临床价值定位与二次开发、指导临床研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源及检索策略 计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、维普全文期刊数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang Data）、the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等中英文数据库，收集学术期刊收录的养心定悸胶囊临床研究文献。各库检索时限均为建库至2021 年11 月31 日。检索词采用主题词与自由词相结合的方式，中文检索词包括“养心定悸胶囊”“心律失常”“心动过缓”“心动过速”“心律不齐”“期前收缩”“早搏”“房性早搏”“室性早搏”“心房颤动”；英文检索词包括“Yangxin Dingji capsule”“Yangxin Dingji”“arrhythmia”“atrial fibrillation”“bradycardia”“atrial prematurebeat”“ventricularprematurebeat”“ventricular arrhythmias”。根据各数据库的特征进行检索，同时追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料的检索方式。文献类别限定为“学术期刊”，语言限定为中、英文。

纳入标准：与养心定悸胶囊相关的临床研究，研究类型包括干预性、观察性临床试验；干预措施为单用养心定悸胶囊或联合西药治疗；结局指标不限。

排除标准：动物研究、个案或名医经验体会、综述、论著等，与主题无关的文献。

1.2 数据处理及分析方法 检索到的文献以NoteExpress 及全记录纯文本（Refworks）格式导出。采用NoteExpress V3.0 软件进行文献管理及筛选，由2 位研究者根据纳入、排除标准独立进行文献筛选并交叉核对，如有分歧则加入第3 位研究者讨论解决。使用Microsoft Excel 16．45 软件进行文献数据提取与计量统计，采用VOSviewer 1．6．15 软件进行作者及关键词共现分析。提取与统计相关信息包括发表信息、研究设计类型、适应症分布、干预措施、临床疗效评价指标等。

2 结果

2.1 研究概况 数据库检索得到相关文献242 篇，初筛纳入53 篇，剔除基础研究8 篇、综述3 篇、学位论文2 篇、系统评价1 篇，最终纳入临床研究文献39 篇[1-39]，包括3 963 例患者。39 篇文献均为中文发表，发表时间为近5 年（2017～2021 年），主要集中在2018 年（13 篇）和2020 年（12 篇）。

2.2 研究机构分布 39 篇文献均为国内医疗机构发表，主要分布于河北省（27/39，69．23%）、北京市（3/39，7．69%）、辽宁省（2/39，5．13%）、江苏省（2/39，5．13%）、天津市（1/39，2．56%）、上海市（1/39，2．56%）、浙江省（1/39，2．56%）、河南省（1/39，2．56%）和四川省（1/39，2．56%）；共包括25 个实施单位，其中以三级医院（35/39，89．74%）为主，其次为二级医院（4/39，10．26%）。

河北省在发文量及机构数上占据绝对优势，共涉及14 家省内单位，包括石家庄市第三医院、河北医科大学第二医院、定州市人民医院、沧州市人民医院、石家庄市中医院、石家庄市第五医院、河北医科大学第三医院、河北省中医院、易县医院、邢台市第一医院、石家庄市第二医院、河北省人民医院、河北省第七人民医院、沧州市妇幼保健院，其中 12 家为三级医院。石家庄市第三医院（5 篇）和河北医科大学第二医院（4 篇）发文量总体居首。

2.3 作者共线分析 通过VOSviewer 软件进行作者的合作网络分析，得到网络的基本布局和作者论文的产量分布，以了解该领域的学者和研究团队分布情况以及各学者与团队间的合作情况。首先，对纳入研究的作者及其发文数量进行统计，纳入共现图谱的作者共有106 人，出现频次147 次（21 人出现频次≥2 次），发文量＞2 篇的有王立君（5 篇）、刘东升（5 篇）、杜超（4 篇）、薛剑（3 篇）、赵磊（3 篇）、张国瑞（3 篇）、张静（3 篇）、韩海莉（3 篇）。稳定合作最多的研究团队是王立君（石家庄市第三医院）团队、薛剑（石家庄市第五医院）团队、刘东升（沧州市人民医院）团队。但总体来看，研究团队数量不多，团队内合作不多，不同团队间合作更少，提示养心定悸胶囊临床研究目前暂未形成规模较大的合作研究团队。

2.4 研究热点分布 关键词是研究主题的高度概括，其出现频次代表了相关研究成果数及研究内容的集中性，即可反映文献的研究领域和研究方向。通过VOSviewer 软件进行关键词共现分析，剔除与主题关联性不大的词语、合并重复词汇、英文词语后，得到183 个关键词，结果见图1。经统计，出现频次较高的关键词包括：养心定悸胶囊39 次、心律失常10 次、室性早搏8 次、美托洛尔5 次、心 功能4 次、心率变异性4 次。根据研究结果，连接强度（即关键词中心度）较高的关键词为：养心 定悸胶囊（262 次）、心律失常（67 次）、室性早搏（62 次）、美托洛尔（34 次）、心功能（29 次）、临床疗效（26 次）、心悸（26 次），基本与关键词频次保持一致。结果提示，养心定悸胶囊临床研究的开展主要围绕其优势适应病症（心律失常、室性早搏、心悸），研究主题集中度较高，且近2 年有扩大适应证范围研究的趋势。

图1 养心定悸胶囊临床研究关键词共现图Fig.1 Keyword co-occurrence chart of clinical research of Yangxin Dingji Capsules

2.5 临床研究基本特征 39 篇临床研究基本信息见表1。纳入文献的研究类型均为临床对照研究设计，其中 2 篇[18-19]为临床对照试验（CCT），其余37 篇均为随机对照试验（RCT）。半数以上（21/39）研究提及伦理审批情况，61．54%（24/39）的研究提及基金资助或其他支持来源；但所有临床研究均未报告试验注册及方案审批情况。

表1 养心定悸胶囊临床研究基本特征Tab.1 Characteristics of clinical trials of Yangxin Dingji Capsules

纳入文献的研究周期为2012 年8 月—2021 年5 月，平均每项周期为610．87 d（约20 个月），以4 周（19/39，48．72%）和8 周（12/39，30．77%）观察期为主，其次分别为12 周（5/39，12．82%）、6 周（2/39，5．13%）、1 年（1/39，2．56%）。

39 项研究共涉及患者3 963 例，包括试验组1 962 例，对照组2 001 例。其中，纳入100 例患者以上的研究为18 项[2-4，6，8，12，15，17-18，20，22-24，28-29，32，35，37]。

2.5.1 适应证分布 根据世界卫生组织（WHO）于2018 年最新修订的国际疾病分类第11 版（ICD-11）对纳入研究的疾病进行统计，主要涉及循环系统疾病、神经系统疾病、内分泌疾病、睡眠障碍等。

71．79%（28/39）的研究疾病为心律失常，其中的7 项研究[6-7，10，14，20，30，38]为单独发生心律失常，其余的研究均存在原发疾病或合并症等，具体涉及冠心病（5 项）[19，22，27，32，33]、慢性心力衰竭（3 项）[16-17，37]、急性冠脉综合征（2 项）[15，24]、经皮冠状动脉介入治疗（2 项）[12，39]、妇女围绝经期（1 项）[2]、高血压病（1 项）[4]、糖尿病性冠心病（1 项）[5]、器质性心脏病（1 项）[25]、扩张型心肌病（1 项）[26]、脑心综合征（1 项）[28]、病毒性心肌炎（1 项）[34]、失眠症（1 项）[35]、缺血性心肌病心力衰竭（1 项）[36]。其余11 项研究涉及疾病包括急性心肌梗死[1]、帕金森病[3，13]、冠心病[8，31]、心脏神经症[9]、脑血管病[18，23]、甲亢源性房颤[11]、围绝经期综合征[29]、心脏治疗预后[21]。纳入研究适应证分布情况见图2。

图2 养心定悸胶囊临床研究适应证分布Fig.2 Distribution of indications for clinical study of Yangxin Dingji Capsules

2.5.2 干预方式 纳入研究治疗组均采用口服养心定悸胶囊结合对照组常规治疗的加载方式，其中35 项研究采用“6 粒/次，每日2 次”的用法用量，3 项[6，31，38]采用“6 粒/次，每日1 次”，1 项[8]采用“6～8 粒/次，每日2 次”。对于常规治疗组，根据原文报告内容，主要涉及5 类治疗方式：1）一线抗心律失常药物，以美托洛尔/比索洛尔（Ⅱ类）、胺碘酮（Ⅲ类）、美西律（Ⅰb 类）为主。2）改善心功能常规西医基础治疗，包括抗血小板、抗凝、扩冠、强心、降压、调脂等。3）住院患者支持治疗，包括患者监护、吸氧、嘱其卧床休息、静脉滴注极化液等。4）针对其他原发或合并疾病的常规治疗。5）健康及饮食指导，包括改善生活习惯，规律作息，戒烟戒酒，避免饮用茶、咖啡、可乐等，心理护理等。

2.5.3 疗效评价指标 33 项研究（84.62%）采用临床有效率进行疗效评价，评价标准基本参照《中药新药临床研究指导原则》《心血管系统药物临床研究指导原则》《中医病证诊断疗效标准》中相关内容，但仍存在统计学差异，且41.03%（16/39）的研究并未报告疗效评价标准制定依据。此外，对于以心律失常为观察疾病的研究，89.29%（25/28）的相关研究采用心功能的客观指标，包括心律失常情况（24 h 动态心电图）、心脏电生理指标、多普勒超声、心率变异/震荡等指标；实验室指标和中医证候评分也作为次要指标为部分研究所关注。此外，74.36%（29/39）的研究报告了不良事件发生情况。总体而言，纳入临床研究对于结局指标的选择相对集中，具有一定公认度、代表性和一致性，有利于二次研究的开展和指导临床决策。但在临床有效率判定和中医特色指标的选择方面仍存在一定欠缺。

3 总结与展望

现代药理学研究结果显示，养心定悸胶囊中多种成分有治疗心律失常的作用，如炙甘草、生地黄具有抑制钠离子内流的作用，由此可降低心肌自律性，可抑制早搏而诱导窦性心律恢复；生地黄、麦冬等具备抗炎作用，对炎性反应递质的清除可减少其对心脏电传导系统的诱导性刺激[40-42]。该药在改善患者临床症状方面的疗效优势也得到了循证研究的支持[43]。根据本研究结果，养心定悸胶囊临床研究发文量相对可观，近四年保持每年＞5 篇的稳定发表趋势，以科技核心期刊为主，研究主题有较明确的优势倾向，研究资助率较高；主要适应证为心律失常（单独发生、继发或兼见于其他疾病），纳入病例主要分布于55～65 岁，男性患者约为女性患者的1.42 倍；治疗方式均为西医常规加载治疗，主要对照药物包括一线抗心律失常药及改善心功能药物；近九成研究采用药品说明书推荐的用法用量，疗程以4 周和8 周居多；临床结局主要关注临床有效率、心功能指标、实验室指标和不良事件等。整体而言，研究热点突出，目标集中，但研究地区与团队较集中。此外，存在方法学不严谨和报告不规范问题，需要强化研究设计与注册，重视研究实施过程的质量控制，以提高研究质量、减少资源浪费。