中医药治疗小儿抽动秽语综合征有效性及安全性的系统评价与Meta 分析*

吴上彬，王可仪，林晓红，王辉，杜淑娟

（1.广东省中医院儿科，广州 510120；2.天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

小儿抽动秽语综合征，是一种慢性神经精神障碍疾病，多发于2～15 岁儿童，以不自主、突发、反复快速、重复、无节律性的一个或多个部位抽动、发声抽动为主要临床表现[1]，男患儿发病率较女患儿高出2～10 倍[2]，严重时会导致患儿出现焦虑、自卑等心理障碍和注意力障碍，对生活、学习、心理健康、社会功能的发展造成影响[3]。中国对此病认识不足，经常将小儿抽动秽语综合征误诊为“沙眼”“结膜炎”“咽炎”等疾病。对小儿抽动秽语综合征流行病学研究报道较少，多为局部研究[4]。余益萍等[5]对贵州黔南地区7～15 岁儿童进行调研显示患病率为1.29%。郑荣远等[6]对温州地区7～16 岁中小学生抽动障碍进行现况调查发现小儿抽动秽语综合征总患病率为104/万，男性高于女性。临床多认为本病与患儿自身遗传、神经生理、心理及家庭环境等多种因素相关[7]。目前治疗主要以抗精神病类药物为主，如硫必利、阿立哌唑、氟哌啶醇等，短期疗效确切，但疗程至少2 年，长期用药耐受性差、不良反应较多，且有效率仅为56%～83%[8-9]。中医将其归于“慢惊风”“肝风”等范畴[10]，通过辨证治疗本病效果显著，不良反应少，复发率低，有其独特优势[4]，但目前缺乏对临床研究证据的系统评价，本研究通过Meta分析方法，系统评价中医药治疗小儿抽动秽语综合征的随机对照试验研究，为临床治疗提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 纳入符合《儿童抽动障碍诊断要点》或《中国精神障碍分类与诊断标准》或《精神障碍诊断和统计手册第5 版》（DSM-Ⅳ）关于抽动障碍的分类与诊断标准的小儿抽动秽语综合征患者，性别、种族不做限定。

1.1.3 干预措施 试验组：单用息风止痉类型的中成药、中药汤剂或联合常规西药进行治疗；对照组：使用常规西药治疗或者安慰剂治疗。

1.1.4 结局指标 有效性指标包括临床疗效、耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）总分、YGTSS 运动性抽动评分、YGTSS 发声性抽动评分、中医证候积分、抽动症状评分量表（TSSS）、儿童少年主观生活质量问卷（ISLQ）。安全性指标为研究报告的所有不良反应发生情况。

1.2 排除标准 1）重复发表或者雷同的文献。2）无明确诊断标准或者结局指标不符的文献。3）基础研究、综述、疾病与干预措施不符的文献。

1.3 文献检索 计算机检索中文数据库：中国知网（CNKI）、万方（Wanfang Data）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）；英文数据库：PubMed，the Cochrane Library，Embase。检索时间均为从建库至2022 年4 月30 日。

1.4 文献筛选与资料提取 由2 名研究者根据制定的筛选标准独立筛选文献、提取资料及质量评价并交叉核对，如遇分歧，通过讨论解决。将检索所得文献题录导入NoteExpress3.2.0 文献管理软件。运用NoteExpress 自动查重功能并结合手工进行查重，通过阅读所获得文献的标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究，余下文献通读全文后进行判断。

采用Excel 建立资料提取表，提取内容包括：1）文献的基本信息，包括标题、作者、发表杂志、年份。2）研究对象的基本情况、分组情况、年龄区间、病程、基线、诊断及纳入/排除标准、随机和盲法的使用情况。3）干预措施、疗程、随访等。4）结局指标包括有效性、安全性指标。若无法获得完整资料，则通过电子邮件形式联系作者进行获取，仍无法获得完整资料则将该文献剔除。

1.5 方法学质量评价 采用Cochrane 系统评价员手册5.3.0 推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的质量，根据随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7 个方面评价纳入研究质量。

1.6 统计学处理 采用Review Manager5.4.1 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（MD）或者标准差（SMD）为效应分析统计量，计数资料采用相对危险度（RR）或者比值比（OR）进行分析。两者均以95%可信区间（CI）表示。对研究间临床异质性和统计学异质性进行判断，临床异质性根据研究间的研究对象、干预措施、对照、结局指标是否相似来判断；统计学异质性采用I2评价其大小：若I2≤50%且P＞0.1，则认为统计学同质性好，采用固定效应模型进行合并；若I2＞50%或P≤0.1，说明统计学异质性较大，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta 分析。当存在明显的临床异质性时，采用亚组分析或者敏感性分析进行处理，或只进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选 共检索到文献714 篇，其中英文文献71 篇。使用NoteExpress3.2.0 软件进行查重，剔除重复后得到510 篇。通过阅读题目及摘要进行初筛，得到71 篇文献，阅读全文进行复筛，最终得到16 篇符合纳排标准的文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Study flow diagram

2.2 纳入研究基本特征 纳入16 篇文献，13 篇为中文，3 篇为英文。最早发表于2006 年，最晚发表于2022 年。16 项研究共纳入小儿抽动秽语综合征患者1 371 例。试验组均为以息风止痉类中成药或中药汤剂进行干预治疗，对照组以常规西药、安慰剂或常规西药联合安慰剂治疗进行对照。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

2.3 纳入研究方法学质量评价 7 项研究提到“随机”，其中 3 项研究采用了“随机数字表法”，3 项研究采用了“计算机随机”，1 项研究采用“简单随机法”，评为“low risk”，其余研究均未指出具体的随机方法（仅有“随机”字样），评为“unclear risk”。14 项研究未报告分配隐藏的使用，评为“unclear risk”，2 项研究应用分配隐藏，评为“low risk”。3 项研究对研究者、受试者实施盲法，评为“low risk”，13 项研究未说明盲法实施措施且试验组与对照组干预措施剂型不同，评为“high risk”。8 项研究对数据分析者实施盲法，评为“low risk”。16 项研究均无法获得试验方案，评为“unclear”。16 项研究均未发现数据不完整，评为“low risk”。纳入研究的偏倚风险评价见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评估Fig.2 Risk assessment of bias in included studies

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床疗效 14 项研究采用临床疗效作为最终判定方式，共纳入1 088 例患者，其中试验组561 例，对照组527 例。纳入研究间同质性较好（I2=26%，P=0.19），采用固定效应模型合并效应量。结果显示单用中药或以常规西药联用中药治疗小儿抽动秽语综合征的临床疗效优于使用常规西药，差异有统计学意义[OR=2.22，95%CI（1.58，3.13），P＜0.01]，见图3。

图3 临床疗效的Meta 分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of clinical efficacy

2.4.2 YGTSS 总分 11 项研究报告了中医药治疗小儿抽动秽语综合征的YGTSS 总分。共纳入882 例患者，其中试验组460 例，对照组422 例。纳入研究间异质性较高（I2=66%，P=0.001），采用随机效应模型合并效应量。结果表明单用中药或中药联合常规西药治疗小儿抽动秽语综合征YGTSS 总分优于常规西药，差异有统计学意义[MD=-3.70，95%CI（-4.99，-2.42），P＜0.01]，见图4。

2.4.3 YGTSS 运动性抽动评分 5 项研究采用YGTSS 运动性抽动评分作为判定方式，共纳入457 例患者，其中试验组248 例，对照组209 例。纳入研究间同质性较好（I2=16%，P=0.31）采用固定效应模型合并效应量。结果显示单用中药或中药联合常规西药治疗小儿抽动秽语综合征患者YGTSS 运动性抽动评分优于使用常规西药，差异有统计学意义[MD=-2.50，95%CI（-3.19，-1.81），P＜0.01]，见图5。

图5 YGTSS 运动性抽动评分的Meta 分析森林图Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of YGTSS motor tic score

2.4.4 YGTSS 发声性抽动评分 5 项研究同时采用YGTSS 发声性抽动评分进行判定，纳入研究间异质性较好（I2=0%，P=0.44），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示单用中药或中药联合常规西药治疗小儿抽动秽语综合征患者YGTSS 发声性抽动评分优于使用常规西药，差异有统计学意义[MD=-1.56，95%CI（-2.38，-0.75），P＜0.01]，见图6。

图6 YGTSS 发声性抽动评分的Meta 分析森林图Fig.6 Forest plot of Meta-analysis of YGTSS vocal tic score

2.4.5 中医证候积分 3 项研究指标采用了中医证候积分，共纳入262 例患者，其中试验组131 例，对照组131 例。纳入研究间异质性较高 （I2=84%，P=0.002），通过敏感性分析，发现3 项研究采用的中医证候辨证标准各不相同，无法合并，因此采用描述性分析，见图7。

图7 中医证候积分的森林图Fig.7 Forest plot of Meta-analysis of integral of traditional Chinese medicine syndrome

杜伟[11]研究显示，中医证候积分治疗后与治疗前的差值结果，中药（温胆汤加减方）组为（-10.68±2.63）分，常规西药治疗组为（-6.07±2.69）分，P＜0.05。邓力军[17]研究显示，中医证候积分治疗后与治疗前的差值结果，中药（柔肝止动汤）组为（-17.05±3.91）分，常规西药治疗组为（-10.05±3.75）分，P＜0.05。陈宏[14]研究显示，中医证候积分治疗后与治疗前的差值结果，中药汤剂（佐金平木合健脾化痰法自拟汤剂）治疗组为（-9.89±2.02）分，常规西药治疗组为（-6.09±2.03）分，P＜0.05。

2.4.6 TSSS 评分 1 项研究采用TSSS 评分作为判定方式，共纳入60 例患者，其中试验组30 例，对照组30 例，结果显示常规西药治疗小儿抽动秽语综合征TSSS 评分优于中医药（自拟柔肝祛风汤），差异具有统计学意义[MD=0.08，95%CI（0.03，0.13），P＜0.01]。

2.4.7 ISLQ 评分 1 项研究采用ISLQ 总分作为判定方式，共纳入89 例患者，其中试验组45 例，对照组44 例，结果显示中医药治疗小儿抽动秽语综合征的ISLQ 评分优于常规西药，差异有统计学意义[MD=5.30，95%CI（0.33，10.27），P＜0.01]。

2.4.8 不良反应发生率 8 项研究采用不良反应发生率作为疗效评价的判定方式，共纳入700 例患者，其中试验组351 例，对照组349 例。纳入研究间同质性较好（I2=0%，P=0.60）采用固定效应模型合并效应量。Meta 分析结果显示试验组的不良反应发生率低于对照组，其结果具有统计学意义[OR=0.17，95%CI（0.09，0.31），P＜0.01]，见图8。

图8 不良反应发生率的Meta 分析森林图Fig.8 Forest plot of incidence of adverse reactions

3 讨论

3.1 临床疗效与安全性 本研究围绕临床疗效、YGTSS 总分、YGTSS 运动性抽动评分、YGTSS 发声性抽动评分、中医证候积分、TSSS 评分、ISLQ 评分、不良反应发生率等结局指标，对纳入的16 项RCTs进行了系统评价。结果显示中医药治疗小儿抽动秽语综合征的疗效较好，可以提高抽动症的临床疗效，改善YGTSS 总分、YGTSS 运动性抽动评分及YGTSS 发声性抽动评分，缓解运动抽动、发声抽动等临床症状、降低抽动发作频度，提高患儿生活质量。安全性方面，8 项研究报告了不良反应/事件，出现较多的有头晕、恶心、嗜睡、乏力，也有研究[14]报告常规西药出现肝功能、尿常规异常的不良反应。

治疗小儿抽动秽语综合征常用硫必利、氟哌啶醇等抗精神病类药物[27-28]，有一定效果但需长期服药，一旦停药容易出现反跳现象，病情进一步恶化，长期用药带来不良反应容易降低患儿依从性[29-30]，本研究结果提示中药辨证治疗疗效好，安全性高，可在临床上广泛应用。

3.2 偏倚风险评估分析 系统评价和Meta 分析是对原始研究的二次整合分析与评价，其质量受纳入RCT 的影响，如纳入RCT 的方法学质量较低，偏倚风险较大，会对研究结果真实性产生影响，影响临床决策[31]。本研究采用Cochrane 推荐的偏倚风险评估工具RoB 1.0 对纳入的16 项RCTs 进行评价。纳入研究存在随机方法不明确、分配隐藏未进行报告、盲法实施过程不清楚、未预先设定研究计划等偏倚。由此可见，目前中医药治疗小儿抽动秽语综合征的临床研究存在一定的方法学质量问题。研究结果提示相关研究人员对RCT 常用的方法学质量评估工具及报告规范了解不足，在研究设计、试验注册、随机化、盲法实施等方面的认识有待提高。

3.3 局限性 本研究存在一定局限性：1）中医药治疗小儿抽动秽语综合征是通过辨证进行个性化治疗，采用方药治则各不相同，这可能会导致一定临床异质性，影响合并结果的可靠性。2）部分结局指标纳入研究较少，可能使一些研究问题无法得出确切结论，需要进一步开展研究进行验证，各研究纳入的样本量较少，也可能降低结果精确性。3）较多研究在随机化过程、分配隐藏、盲法设计等方面未进行明确报告，可能导致选择偏倚和测量偏倚，影响结果的真实性和准确性。4）对不良反应进行评估时，由于纳入研究的干预疗程有限，而小儿抽动秽语综合征常需长期用药，因此难以追踪潜伏期长、有严重影响的不良反应。

3.4 对未来临床研究的建议 中医药治疗小儿抽动秽语综合征具有一定疗效和良好的安全性，未来需要开展更多临床研究进一步对中医药的疗效和安全性进行验证，为此提出以下建议为日后临床研究提供参考：1）应当加强研究者的方法学培训，重视临床研究注册，规范研究方案设计，严格把控研究实施过程，提高研究质量。2）开展更多设计严密、实施严格的多中心、大规模的随机对照试验，以为临床决策提供高质量证据。3）根据小儿抽动秽语综合征的疾病特点，设计更长时间的干预疗程及随访时间，以便观察中药对小儿抽动秽语综合征的疗效及安全性。4）应系统总结小儿抽动秽语综合征证型，以便临床研究集中于某一证型，使方药治则更集中，降低研究的临床异质性。5）未来针对中医药治疗小儿抽动秽语综合征尚需开展更多高质量的原始研究，并在高质量RCT 的基础上对本系统评价进行更新。