慢性中性粒细胞白血病转化为急性淋巴细胞白血病1例

田熙熙 徐嘉宁 尉 岩 石红霞 李 晖 北京卫生职业学院,北京市 00; 北京大学人民医院 北京大学血液病研究所 国家血液系统疾病临床医学研究中心

慢性中性粒细胞白血病(Chronic neutrophilic leukemia,CNL)是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative neoplasms,MPN),其临床特点为骨髓和外周血中成熟中性粒细胞异常增多并伴有脾肿大,一般呈慢性过程,但晚期可向急性髓细胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML)转化[1]。到目前为止,我国尚无向急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)转化的病例,国外仅有1例向ALL转化的病例报道[2],现将近期本中心发现的1例CNL向ALL转化的病例报告如下。

1 临床资料

1.1 初次诊断及治疗 患者男性,33岁,2017年5月中旬体检发现WBC 30×109/L,腹部B超肝脾不肿大,患者无明显不适。进一步完善检查诊断为CNL,检查结果如下:细胞形态学检查显示外周血WBC 39.22×109/L,中性分叶核粒细胞占88%;骨髓中性粒细胞占80.5%,原始细胞0%,嗜碱性粒细胞0%。基因检测JAK2/V617F、ALR、MPL均为阴性,CSF3R T6181、CSF3R Y752均发生突变。染色体为正常男性核型。免疫分型显示粒系比例增高,核右移,红系比例减低。骨髓活检显示造血细胞散在或灶性分布,粒红比值增大,网状纤维染色MF-0级。超声显示脾大。未服药治疗,定期监测血常规。2019年8月于我院就诊,WBC 26×109/L,给予羟基脲治疗。2021年1月因患者白细胞计数增高,予以调整为芦可替尼治疗。

1.2 急性淋巴细胞白血病转化 患者2021年11月出现盗汗;12月出现双膝关节受力(尤其蹲下)酸痛不适,局部无红肿触痛;2022年2月出现颜面部游走性一过性疼痛;5月双膝关节疼痛加重,难以忍受,并伴有双髋关节游走性疼痛,间断口服“尼美舒利”对症止痛治疗,查血常规WBC 54.1×109/L,分类中性粒细胞9%,幼稚细胞81%,完善相关检查。

骨髓细胞形态检查:骨髓增生Ⅱ～Ⅲ级,以淋巴细胞系统异常增生为主,原始淋巴细胞占80%,过氧化物酶染色阴性,非特异性酯酶染色阴性,糖原染色阴性占14%、+占60%,++占26%(见图1a、b)。

a b

骨髓细胞免疫分型:异常淋系表型。幼稚细胞占61.34%,表达CD34、CD19、CD38、CD123、HLA-DR、CD81、CD13、CD58、TdT、cCD79a,部分表达CD33、CD22、CD66c、CD22、CD20,不表达CD45、CD10、CD5、NG2、CD7、CD56、CD117、CD15、CD65、CD43、cIgM、cKappa、clambda,为异常幼稚B细胞。CD34+CD58-CD38-细胞(LPC)占9.23%。CD19+幼稚细胞中BCL-2阳性细胞占99.66%;粒细胞中BCL-2阳性细胞占8.22%(见图2),不除外急性B淋巴细胞白血病(ALL-B-Pro)。

图2 CNL向ALL转化骨髓细胞免疫分型

染色体核型检查:48,XY,add(1) (p36),+8,+21[14]/46,XY[6]。共分析20个中期分裂象,其中14个核型具有1号染色体p36处附加未知来源片段、8号染色体三体及21号染色体三体异常;其余6个核型为正常男性核型。ALL探针组合荧光原位杂交(FISH)检测到以下扩增的异常:CSF1R(5q32)、ABL2(1q25.2)、CRLF2(Xp22.33/Yp11.32)、JAK2(9p24)、RUNX1(21q22)。白血病基因实时定量PCR检测WT1和CRLF2异常高表达,其余BCR-ABL、MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-AF9、MLL-AF10、MLL-ELL、MLL-ENL、MLL-AF1p、MLL-AF1q、TEL-AML1、E2A-PBX1、E2A-HLF、PICALM-AF10均为阴性,ZNF384和MEF2D融合基因未检测到。PCR直接测序法进行JAK2(exon12)和CALR(exon9)基因突变结果为阴性。采用二代测序(Next generation sequencing,NGS)对与淋系肿瘤密切相关的203个基因测序检测:无临床意义明确的Ⅰ类突变;潜在临床意义的Ⅱ类突变BCORL1 Q1228fs(69.80%)、CSF3R T6181(41.20%)、CSF3R Y752(41.20%);临床意义不明的Ⅲ类突变RUNX1 Q185R、RUNX1 T270fs、ALK M435S、ATM D7N、CHEK2 R521W、DNMT3A G642V、KMT2D R1796Q、POT1 Y11C发生突变,其余包括ASXL1在内的基因突变未检出。

2 讨论

CNL是一种极少见的血液系统疾病,过去主要是排除性诊断,2016年WHO将CSF3R T618I突变纳入CNL诊断标准,2022年WHO对CNL的诊断标准调整较小,定义为CNL是一种BCL/ABL1基因阴性的MPN,并具有以下特征:外周血中性粒细胞持续≥25×109/L,且中性分叶核和杆状核粒细胞比例≥80%,骨髓中以中性粒细胞增生为主,临床表现为肝脾肿大,在60%以上的病例中可检测出CSF3R基因突变[3]。除CSF3R基因突变外,在CNL中还可常见ASXL1、TET2、SETBP1、SRSF2、U2AF1基因突变,但特异性不强,也可见于其他类型的血液系统肿瘤[4-5]。这些基因突变对预后有所影响,Elliott等[6]发现,和其他髓系肿瘤相似,ASXL1基因突变可导致CNL预后较差。在本病例的NGS中,笔者发现BCL6共抑制因子样1(BCL6 corepressor like 1,BCORL1)基因的变异丰度较高。BCORL1是BCOR的同源基因,属于抑癌基因,通过抑制骨髓细胞的增殖和分化,在造血过程中发挥着重要作用[7],BCORL1基因突变对于疾病的预后影响尚不明确,Tyner等[8]发现与BCOR单独突变和BCOR与DNMT3A或SRSF2共同突变相比,BCOR与RUNX1共同突变可提高患者对JAK激酶抑制剂治疗的敏感性。本次报道的病例同时具有BCORL1基因突变和RUNX1(21q22)扩增异常,ASXL1未突变,这可能是造成患者预后良好的原因之一。

CNL多发生于老年,郭玉洁等[9]分析14例CNL患者中位年龄57岁,男性多于女性,中位生存期为30个月。在对CNL预后因素的分析中,初诊WBC≥50×109/L[10]、低血小板水平[6]、年龄>60岁[9]提示可能预后不良。病例在确诊时为28岁,60个月后转化为B-ALL,且经过1个疗程化疗后即达到缓解。该患者为青年,确诊时WBC<50×109/L,可能是其预后较好的部分原因。

CNL通常向AML转化,而向ALL转化极为罕见,国内尚无报道,属国内首次报道。促使CNL向髓细胞系还是淋巴细胞系急转化是否与某些基因突变有关还有待研究,Boddy等[2]研究发现CSF3R、ASXL1、SRSF2和 RUNX1共同突变可能会促进CNL向B细胞白血病转化。而本次报道的病例未见ASXL1、SRSF2突变,有BCORL1基因突变和RUNX1(21q22)扩增异常。由于目前CNL向AML和ALL转化的病例数较少,其转化机制和对预后的影响有待进一步研究。随着对CNL研究的不断深入,除针对CSF1R靶向药物的研究外,本报道可能对寻找新的治疗靶点和预后评估提供新的诊疗思路。同时,通过综合分析CNL患者的分子遗传学和临床情况,来为患者制定更加精准的个性化治疗方案,从而延长生存期。