吡咯替尼治疗相关性腹泻在HER2 阳性乳腺癌患者中的研究进展*

王思杨，邹家群，陈懿

400042 重庆，陆军军医大学大坪医院 乳腺甲状腺外科

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，2020 年全球癌症统计新发病例数和死亡病例数在女性恶性肿瘤中均排名首位［1］。据报道，人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor， HER）2 在15%～20%乳腺癌患者中呈过表达或基因扩增状态［2］，中国一项多中心临床研究显示HER2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的24.7%［3］。随着单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）及抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC）等抗HER2 治疗的相继问世，HER2 阳性乳腺癌患者预后显著改善［4-9］。

作为首个具有抗HER1/HER2/HER4 活性的国产第二代小分子TKI，吡咯替尼（pyrotinib）用于治疗HER2 阳性乳腺癌显示出令人鼓舞的抗肿瘤效果［10］。研究表明，单次口服吡咯替尼（80～400 mg）后3～5 小时达到峰值血药浓度，平均消除半衰期为18.2 h，平均清除率为141 L/h，重复给药后第8 天达到稳态血药浓度［11-13］。吡咯替尼口服后与血浆蛋白高度结合（86.9%～99.7%），主要由肝脏细胞色素P450 3A4 酶代谢，最终吡咯替尼及其代谢产物随粪便（90.9%）和尿液（1.7%）排出体外［14-15］。吡咯替尼的临床应用往往受到抗HER2 治疗相关不良事件阻碍，其相关性腹泻可导致药物剂量减少或治疗中断从而削弱疗效且大大降低患者生活质量。随着吡咯替尼越来越广泛的应用，其相关性腹泻愈发多见，本文将简要介绍吡咯替尼治疗相关性腹泻的发生特点、潜在病理机制以及适当的预防和干预策略。

1 吡咯替尼相关性腹泻发生特点

一项Ⅰ期的单中心、开放、剂量递增的临床研究（NCT01937689）首次评估了吡咯替尼在HER2 阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性［12］。38 例入组患者按剂量递增设计分别口服80 mg、160 mg、240 mg、320 mg、400 mg、480 mg，以28 天为周期给药（1 次/天），480 mg 组中2 例患者出现剂量限制性毒性（3 级腹泻），由此确定400 mg（1 次/天）为口服吡咯替尼最大耐受剂量。38 例患者中最常见的吡咯替尼相关不良事件是腹泻（44.7%），且腹泻是唯一的吡咯替尼相关3 级不良事件（13.2%），未见4~5 级腹泻发生。研究中，腹泻的中位发病时间为治疗开始后7.5 天，中位持续时间为4 天，大多数腹泻发生在治疗的第1 个周期，随后的第2 周期腹泻发生率降为8.3%。80～400 mg 剂量组中仅有400 mg 剂量组中的1 例患者因3 级腹泻停药1 天，其余腹泻患者均在不中断治疗或减少吡咯替尼剂量情况下腹泻症状缓解。

在上述吡咯替尼单药研究基础上，研究者们开展了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2 阳性转移性乳腺癌患者的Ⅰ期临床研究（NCT02361112）［13］，观察到28 例患者中腹泻为最常见不良事件（24 例，85.7%），其中3 例患者发生3 级腹泻（10.7%），未见4～5 级腹泻发生。中位腹泻发病时间为治疗开始后3 天，中位持续时间为2 天，大多数腹泻发生在治疗的第1 个周期，接下来的治疗周期中发生率持续下降。腹泻往往反复发作，每位患者腹泻不良事件发生中位频次为3 次，总计168 次腹泻不良事件发生，大多数为1 级腹泻（89.9%）。3 例3 级腹泻患者其中1例因3级腹泻中断和减少吡咯替尼用药剂量，1 例中断卡培他滨治疗，1 例停用卡培他滨。该联合方案中观察到腹泻不良事件高于吡咯替尼单药研究（排 除80 mg 和480 mg 剂 量 组，89.9% vs 45.4%），其中3 级腹泻发生率也稍高于吡咯替尼单药研究（10.7% vs 9.1%），原因可能是吡咯替尼和卡培他滨两种药物相关不良事件发生谱重叠导致腹泻不良事件发生率升高。

徐兵河院士发起的多中心、开放、随机Ⅱ期临床研究（NCT02422199）［16］在未行腹泻初级预防的情况下，发现吡咯替尼联合卡培他滨组96.9%患者发生腹泻，其中15.4%的患者发生3 级腹泻，腹泻发生率和3 级腹泻发生率均明显高于拉帕替尼联合卡培他滨组（44.4%、4.8%）；两组患者均未发生4～5级腹泻。吡咯替尼组75%的病例在第1 次给药后1～4 天即发生腹泻，3 级腹泻主要发生在治疗的第1 个周期，其中50%的病例发生在开始治疗后第2～15 天。随着治疗的进行，腹泻的发生率总体呈下降趋势，2 例患者因腹泻减少吡咯替尼剂量，腹泻不良事件没有导致研究治疗的中断。PHENIX 研究（NCT02973737）评估了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2 阳性局部复发或转移性乳腺癌患者（既往接受曲妥珠单抗和紫杉类化疗）的疗效和安全性［17］。最常见的治疗相关不良事件是腹泻，吡咯替尼联合卡培他滨组腹泻发生率高于安慰剂联合卡培他滨组（98.4% vs 68.1%），其中3 级腹泻吡咯替尼组也高于安慰剂组（30.8% vs 12.8%），安慰剂组患者进展后吡咯替尼单药治疗期间腹泻发生率为88.7%，其中3 级腹泻发生率22.5%。吡咯替尼联合卡培他滨组24.3%的患者在第1 个治疗周期即出现3 级腹泻，中位发生时间为8 天，随着治疗周期进行发生率逐渐下降至较低水平，仅1 例患者因腹泻而停用吡咯替尼。

与之前的研究发现相似，PHOEBE 研究（NCT-030-80805）［18］发现吡咯替尼联合卡培他滨组患者最常见不良事件仍是腹泻（95%），其1～2 级和3 级腹泻的发生率均明显高于拉帕替尼联合卡培他滨组（64% vs 54%、31% vs 8%），未见4～5 级腹泻不良事件。吡咯替尼组第1 个治疗周期25 例患者出现3级腹泻（19%），第2 个周期3 级腹泻发生率降至11例（8%），在随后的治疗周期维持在较低水平。2022年欧洲肿瘤内科学会年会上，徐兵河院士牵头开展的吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗HER2 阳性复发或转移性乳腺癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的PHILA 研究（NCT03863223）［19］以口头汇报形式公布，在常见的治疗相关不良事件方面吡咯替尼组3级腹泻发生率显著高于安慰剂组（46.5% vs 3.1%），3 级腹泻主要发生在治疗第1 周期，在第2 周期之后发生率显著降低。

综上，腹泻是吡咯替尼抗HER2 治疗期间最常见的不良事件，其症状出现时间早，持续时间短。吡咯替尼联合卡培他滨方案腹泻发生率高达85.7%～98.4%，3 级腹泻发生率为10.7%～31%。面对如此高发的治疗相关不良事件，了解吡咯替尼相关性腹泻潜在机制有助于制定适当的预防措施和治疗策略。

2 吡咯替尼相关性腹泻潜在机制

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）是EGFR 大家族中的一种酪氨酸激酶跨膜受体，与表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）结合后可介导HER 同源/异源二聚体形成和自身磷酸化，从而发挥生物学作用［20］。EGF 可通过以下3 种途径调节肠道屏障功能［21］：①激活EGFR-磷脂酶C-γ/蛋白激酶C（PLC-γ/PKC）和EGFR-细胞外调节蛋白激酶/丝裂原激活蛋白激酶（ERK/MAPK）调控紧密连接蛋白复合物，并与细胞质支架蛋白相互作用形成肠道屏障；②刺激杯状细胞分化产生黏蛋白Muc2，激活ERK1/2-PKC 通路，从而促进Muc5AC 和Muc3 的表达，在肠黏膜上形成厚厚的黏液保护层，维持肠道屏障的完整性；③减少肠道细菌定植和移位来维持肠道菌群平衡。EGFR家族成员（HER1、HER2 、HER3、 HER4）通常在肠上皮中表达，并对肠细胞迁移、存活和分化进行调节［22］。目前吡咯替尼治疗相关性腹泻机制并不清楚，鉴于上述EGFR 在调节肠道屏障功能中的作用，其中一种可能是吡咯替尼抑制EGFR 下游信号通路，阻碍肠上皮细胞增殖和电解质、营养物质的运输，引起肠黏膜萎缩，从而破坏肠道屏障完整性，导致腹泻。

肠液分泌是由肠细胞向肠腔分泌活性氯离子引起的，氯离子通过Na-K-2Cl 协同转运蛋白-1（NKCC1）从基底外侧膜或血液进入细胞，并通过环磷酸腺苷（cAMP）和钙离子通道进入肠腔。既往研究表明，HER-TKI 引起腹泻的主要机制是通过激活肠细胞基底外侧膜钾离子通道和顶端膜的氯离子通道增加肠细胞氯离子分泌，在TKI 诱导的大鼠腹泻模型中，钾离子通道和氯离子通道抑制剂可减少最高达75%的粪便含水量［23］。EGFR 在肠细胞的基底外膜上大量表达，通过磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和PKC 信号通路抑制氯化物分泌，当TKI 抑制受体磷酸化，它们不再能够负调控氯离子分泌，这导致过量的氯化物进入肠腔，为钠和水的细胞旁运动提供动力，导致分泌性腹泻［24］。基于此，吡咯替尼相关性腹泻另一种可能机制是当吡咯替尼与EGFR 结合抑制其磷酸化时，激活肠细胞基底外侧膜钾离子通道和顶端膜的氯离子通道，EGFR失去负调节氯化物分泌能力，导致氯化物过度进入管腔，导致分泌性腹泻。

了解吡咯替尼相关性腹泻的致病机制对于制定有效的预防和干预方案以降低发病率和严重程度非常重要。然而，吡咯替尼相关性腹泻的确切机制仍不清楚，可能是多因素共同作用结果。

3 吡咯替尼相关性腹泻预防及干预

腹泻是最常见的吡咯替尼治疗相关不良事件，美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（National Cancer Institute-Commin Terminology Criteria for Adverse Events， NCI-CTCAE）5.0 版基于与正常每天排便量相比每天排便量增加程度将腹泻进行标准分级［25］，吡咯替尼治疗期间需要每天口服用药，即使是1～2 级腹泻也会影响患者生活质量，而3 级甚至更高级别腹泻可导致水、电解质紊乱，日常生活活动受限，严重时可能危及患者生命。因此，腹泻的预防和干预至关重要。

基于CTCAE 5.0 版本腹泻分级标准，口服吡咯替尼治疗前需了解患者是否合并消化系统基础疾病以及近6 周的日常排便情况。根据2019 年EGFR-TKI 不良反应管理中国专家共识［26］和2020年乳腺癌靶向HER2 的TKI 不良反应管理共识建议［27］，充分告知患者吡咯替尼治疗相关副反应，腹泻常见且大多数程度较轻，饮食调整和预防性止泻可改善症状。服用吡咯替尼期间嘱患者应低脂低纤维清淡饮食，避免酒精、咖啡因、西柚汁、乳制品和辛辣刺激食物，少食多餐。

对于无恶心、呕吐、发热、便血或脱水等并发症的1～2 级腹泻，患者可继续经口进食，每天饮用1～1.5 L 等渗液体预防脱水，同时使用洛哌丁胺止泻（初始剂量4 mg，每次腹泻服用2 mg，每天最大剂量16 mg）治疗，如果症状没有改善，可考虑使用奥曲肽、阿片类药物或暂停治疗。如患者发生3～4级腹泻或腹泻伴并发症，则先行停用卡培他滨；如果停用卡培他滨3 天后腹泻仍未缓解，3 级腹泻者中断吡咯替尼，4 级腹泻者则永久停用吡咯替尼，期间静脉补液，同时使用洛哌丁胺（初始剂量4 mg，随后2 g/2h，每天最大剂量16 mg）治疗，必要时可与阿托品（5 mg，1 次/6 h）、可待因（30 mg，1 次/4 h）联合应用抗腹泻治疗。治疗后直至腹泻程度降至≤1 级，可在洛哌丁胺预防性止泻（持续21 天）的基础上重新开始原剂量的吡咯替尼治疗。一项回顾性队列研究结果表明，洛哌丁胺单药腹泻控制率为95.3%，洛哌丁胺联合蒙脱石散、益生菌方案腹泻控制率为100%，而非洛哌丁胺的止泻方案有效率较低（78.6%），但差异无统计学意义（P = 0.26）。这表明洛哌丁胺是吡咯替尼相关性腹泻治疗的首选药物，可能受限于入组患者数量，该研究中洛哌丁胺联合应用止泻药物（蒙脱石散、益生菌）不能显著提高腹泻控制率［28］。而在吡咯替尼用于HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌患者的群体药代动力学研究中发现使用蒙脱石散止泻治疗可使吡咯替尼生物利用度降低50.3%，因此蒙脱石散在吡咯替尼相关性腹泻治疗需谨慎应用［29］。此外，腹泻患者应定期行粪便检查和培养，以评估排除需要抗生素治疗的感染性腹泻［30］。

然而，预防性应用洛哌丁胺仍然有其副作用，包括非治疗剂量使用下的心脏毒性（恶性心律失常、心脏骤停）、便秘等［31-32］。PHEDRA 研究（NCT03588091）建议实施主动腹泻管理策略，即腹泻早期识别和腹泻积极管理，其研究结果表明主动腹泻管理策略实施提高了乳腺癌患者吡咯替尼耐受性，明显降低了3 级腹泻发生率和持续时间［33］。此外，研究表明布地奈德和盐酸考来维仑在奈拉替尼诱导的大鼠腹泻模型中都显示出良好的干预效果［34］。另一项转移性肾癌患者TKI 相关性腹泻研究发现，粪便微生物群移植可以缓解TKI 相关性腹泻发生率且未发生严重不良事件［35］。上述研究表明，布地奈德、盐酸考来维仑和粪便微生物群移植可能成为吡咯替尼相关性腹泻的潜在治疗选择。

4 总结与展望

腹泻是吡咯替尼治疗最常见的不良反应，腹泻预防和早期干预对提高患者依从性至关重要，其中预防比干预更重要。主动腹泻管理策略提高了患者吡咯替尼耐受性，降低了腹泻发生率和持续时间，可以防止治疗中断或剂量调整从而提高患者治疗效果。了解吡咯替尼治疗相关性腹泻的危险因素从而预测哪些患者发生腹泻风险更高的潜在标志物可能是进一步优化吡咯替尼相关性腹泻主动管理策略的研究目标。

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