续命汤加附子辅助治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并呼吸衰竭并发肺性脑病的临床疗效观察

2023-12-23刁永恩贾立群于忠和李建东

现代中药研究与实践 2023年5期

刁永恩，贾立群，于忠和，王昱，李建东,5，朱莹,5

(1.解放军总医院第七医学中心呼吸与危重症医学科，北京 100700；2.北京光熙康复医院综合内科，北京 100028；3.中日友好医院中西医结合肿瘤病区，北京 100029；4.解放军医学院研究生院，北京100853；5.解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学科，北京 100091)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者常常合并有呼吸衰竭，急性加重和合并症可影响患者疾病的整体严重程度[1]。无创呼吸机辅助呼吸是治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）合并呼吸衰竭的常用方法[2]，但部分患者继而出现肺性脑病（Pulmonary Encephalopathy，PE），由于PE 患者存在意识不清，采用无创呼吸机辅助治疗具有一定困难，且排出CO2较慢，疗效欠缺[3]。PE 以慢性肺部疾病为基础，并伴有严重低氧血症，CO2蓄积，导致一系列神经精神症状，从而大大增加了AECOPD 呼吸衰竭患者死亡风险[4]。西医常规治疗AECOPD 呼吸衰竭合并PE 主要采用控制感染、扩张支气管、抗炎、纠正水电解质紊乱、机械通气等，但因生物体进化和抗生素的滥用较易发生多重耐药性，严重可危及生命[5]。中医认为AECOPD 属“肺胀”范畴，当由于内外因素损伤机体阴阳气血时，出现肺脾气虚或者肺肾气虚，可导致咳、痰、喘等症状发生，可渐进性合并呼吸衰竭[6]。PE 属于“肺厥”“神昏”范畴，肺胀迁延不愈，肺脾迁延不愈，肺脾肾气虚，痰淤加重气血亏虚导致患者会出现嗜睡，六经辨证多数为少阴证[7]。《古今录验》续命汤在治疗急性缺血性脑卒中具有良好临床疗效，并有研究表明续命汤可有效改善肺部炎症的发生，缓解邪气骤加、正气不守之象[8]，同时具有深入经脉驱邪疏经，通腑开结，起到活血化瘀、温阳通脉等作用[9]。另外，AECOPD 患者表现寒象者甚多，故在续命汤基础上外加附子，可温阳益气，有扶正祛邪之功[10]。但此方对于AECOPD 合并呼吸衰竭并发PE 目前尚无文献报道，本研究拟观察续命汤加附子辅助治疗AECOPD 合并呼吸衰竭并发PE 的临床疗效，为该病的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018 年10 月至2022 年8 月在中国人民解放军总医院第七医学中心、北京光熙康复医院收治的60例AECOPD 合并呼吸衰竭并发PE 的患者，根据随机数字法分为对照组与观察组，每组30 例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。研究经医院伦理委员会审批通过（审批号：2021-80）。

表1 两组一般资料比较（±s,，n = 30）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s,，n = 30）

基础疾病/例吸烟史/例男/女冠心病高血压糖尿病观察组 14/16 73.00±18.20 25.90±9.17 26.5±4.2 13 25 26 25对照组 18/12 75.65±10.87 25.27±9.82 26.2±4.0 11 21 25 23 χ2 /t 1.071 0.220 0.230 0.065 0.278 1.491 0.131 0.417 P 0.301 0.820 0.820 1.054 0.598 0.222 0.718 0.519组别性别/例年龄/岁病程/年平均呼吸频率/（次/min）

1.2 纳入标准

中医参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011 版）》[11]，症见咳逆喘促、呼吸微弱、或不规则、叹气样呼吸、痰涎壅盛、心悸冷汗淋漓、肢面浮肿、舌淡紫、脉微欲绝。西医参考诊断标准[12]：符合（II型）呼吸衰竭，即未吸氧时动脉血氧分压（PO2）＜60 mmHg，二氧化碳分压（PCO2）＞50 mmHg。早中期PE：中医辨证标准：参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011 版）》，符合少阴表证，气虚血淤证，症见神志异常、肢体瘛疭甚则抽搐、喘息气促、喉中痰鸣、舌质淡或红、舌苔白腻、脉沉。PE 参考诊断标准[4]：症状见神志淡漠、肌肉震颤或扑翼样震颤、昏睡或昏迷、腱反射减弱或消失、锥体束征阳性。

1.3 排除标准

①存在精神系统疾病；②对本研究药物过敏或过敏体质；③脏器功能不全；④严重心律失常；⑤肺栓塞；⑥资料不全，失访患者。

1.4 治疗方法

所有患者均接受包括抗感染、舒张支气管、化痰等常规治疗联合无创呼吸机辅助呼吸等。在此基础上对照组给予双水平无创正压通气（BiPAP）治疗，氧流量3 ～ 5 L/min，通气4 ～ 6 h，2 ～ 3 次/d。具体呼吸机参数根据患者情况再做相应调整。观察组在对照组的基础上辨证联合《古今录验》续命汤加附子，组方：麻黄、桂枝、当归、人参、石膏、干姜、甘草各15 g，川芎10 g，杏仁10 g，加附子9 g。每日1剂，水煎成400 mL，分为2 次口服或者鼻饲，两组均7 d/疗程，共治疗14 d。

1.5 疗效标准

参照《中医病症诊断疗效标准》[13]评估：将受试者的症状、体征制定成疗效量表，以积分减少率[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]为标准以判定疗效，分为显效、有效、无效。显效：证候积分减少≥70%，症状和体征改善明显；有效:30%≤证候积分减少＜70%，症状和体征有好转；无效：证候积分减少＜30%，症状和体征无明显改善。总有效率=( 显效例数+有效例数) /总例数×100% 。

1.6 观察指标

1.6.1 临床症状评分参照《中医病证诊断疗效标准》将咳嗽、咳痰、喘息、胸闷、气短、乏力、紫绀等症状按无、轻、中、重度计0、1、2、3 分。

1.6.2 血气指标判定比较两组治疗前后二氧化碳分压（PaCO2）、心率（HR）、动脉血气中pH 值、平均动脉压（MAP）、氧分压（PaO2）。

1.6.3 肺功能测定比较两组咳嗽能力、咳痰次数、咳痰量、通气功能。以上指标通过床旁肺功能仪测定和判断。

1.6.4 临床症状评分比较两组治疗前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE 等评分结果。其中， GCS 是从睁眼、语言和肢体运动反应方面对患者评估，满分为15 分，分值越低表明患者意识障碍越严重。APACHEⅡ内容包括急性生理学参数、慢性健康状况、年龄3个维度14 个条目，评分范围为0 ～ 71 分，分值越高表明患者病情越严重。MMSE 包括定向、回忆、计算、语言、复述、执行功能与命名7 个方面内容，回答正确记1 分，错误或不知道记 0 分，满分30 分，将得分＜26 分视为认知功能异常，得分越低表明患者认知障碍程度越严重。

1.6.5 血清学指标检测比较两组治疗前后血清S-100β蛋白（S-100β）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）以及血清炎性因子TNF-α、1L-8、1L-6 水平。

1.6.6 安全性分析通过肝肾功能指标比较两组患者肝肾功能。

1.6.7 预后分析比较两组预后情况。

1.7 统计学方法

用GraphPad Prism 8.0.1 件进行处理。计量资料用均数±标准差（±s,）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料用例与百分数[n(%)]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

两组患者临床疗效比较，观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较分析[n（%），n = 30]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups [n (%)，n = 30]

2.2 两组治疗前后中医症候积分比较

两组治疗后中医症候积分中各项指标低于治疗前（P＜0.05），观察组降低更为明显（P＜0.05）。见表3。

表3 两组各评分指标比较（分，±s,，n = 30）Tab.3 The scores of the two groups were compared （score， ±s,，n = 30）

d±sd t 配对 P咳嗽观察组 2.97±0.18 2.03±0.31 0.62±0.11 11.754 0.000对照组 2.93±0.25 2.23±0.43 0.71±0.20 7.481 0.030 t 0.574 13.896 12.044 P 0.091 0.000 0.000咳痰观察组 2.96±0.18 2.13±0.34 0.82±0.19 13.664 0.000对照组 2.97±0.18 2.37±0.49 0.71±0.15 8.010 0.025 t 0.302 9.834 8.573 P 0.119 0.001 0.020喘息观察组 2.87±0.43 1.96±0.32 0.90±0.11 11.865 0.000对照组 2.90±0.31 2.20±0.48 0.72±0.08 7.766 0.028 t 0.361 10.697 9.746 P 0.102 0.000 0.001胸闷观察组 2.80±0.55 1.96±0.32 0.84±0.20 12.547 0.000对照组 2.73±0.52 2.30±0.33 0.42±0.05 9.784 0.001 t 0.545 15.874 14.479 P 0.098 0.000 0.000气短观察组 2.77±0.43 2.06±0.37 0.71±0.15 11.040 0.000对照组 2.86±0.35 2.30±0.47 0.55±0.10 8.059 0.020 t 1.614 12.034 10.971 P 0.060 0.000 0.000乏力观察组 2.67±0.55 1.93±0.25 0.74±0.18 13.831 0.000对照组 2.63±0.56 2.16±0.46 0.47±0.08 7.982 0.020 t 1.473 20.176 18.550 P 0.072 0.000 0.000紫绀观察组 2.73±0.69 1.87±0.43 0.86±0.22 15.771 0.000对照组 2.63±0.72 2.16±0.65 0.47±0.05 9.547 0.001 t 0.883 19.004 16.729 P 0.081 0.000 0.000指标组别治疗前治疗后

2.3 两组治疗前后相关生理指标比较

两组治疗后HR、MAP、pH、PaCO2低于治疗前（P＜0.05)，PaO2高于治疗前，观察组各指标优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后HR、MAP、pH、PaO2、PaCO2 比较（±s,，n = 30）Tab.4 Comparison of HR, MAP, pH, PaO2 and PaCO2 before and after treatment between the two groups（±s,，n = 30）

d±sd t 配对 P HR/min 观察组 106.8±13.9 88.7±12.3 18.1±3.3 10.114 0.000对照组 107.1±14.3 93.1±12.5 13.8±2.7 8.506 0.002 t 0.116 10.746 14.967 P 0.103 0.000 0.000 MAP/（P/mmHg）指标组别治疗前治疗后观察组 104.15±17.84 85.04±13.55 19.05±3.52 11.076 0.000对照组 105.70±15.63 90.66±12.71 14.89±3.45 9.750 0.001 t 0.904 9.982 17.331 P 0.070 0.000 0.000 pH 观察组 7.204±0.052 7.358±0.060 0.15±0.11 7.953 0.020对照组 7.237±0.061 7.329±0.045 0.09±0.06 6.944 0.030 t 0.763 13.001 14.784 P 0.083 0.000 0.000 PaO2/（P/mmHg）观察组 50.23±4.10 67.89±4.65 17.65±2.14 17.586 0.000对照组 51.04±4.39 62.72±4.08 11.66±2.09 10.431 0.000 t 0.618 12.750 16.953 P 0.085 0.000 0.000 PaCO2/（P/mmHg）观察组 86.11±12.43 76.36±7.25 9.74±2.06 11.637 0.000对照组 85.97±14.08 80.47±13.25 6.48±1.85 8.477 0.002 t 1.157 11.243 13.746 P 0.066 0.000 0.000

2.4 两组治疗后咳嗽能力、咳痰次数、咳痰量、通气功能比较

治疗后观察组咳痰量低于对照组（P＜0.05），FEV1/FVC、FEV1、PCF 高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗后FEV1/FVC、FEV1、PCF、咳嗽次数、咳痰量比较（±s,，n = 30）Tab.5 Comparison of FEV1/FVC, FEV1, PCF, cough frequency and expectoration volume between two groups after treatment（±s,，n = 30）

咳痰量/（V/mL）观察组 58.93±10.68 51.33±10.81 72.57±23.01 8.5±2.3 37.65±13.20对照组 56.05±9.62 48.62±8.90 69.92±24.39 9.4±1.9 40.72±11.86 t 7.782 6.832 9.221 4.310 8.903 P 0.030 0.038 0.000 0.080 0.010组别 FEV1/FVC（η/%） FEV1（η/%） PCF/（L/min）咳嗽次数/次

2.5 两组治疗前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE 评分比较

两组治疗后GCS、MMSE 评分较治疗前升高（P＜0.05），APACHE Ⅱ评分较治疗前降低（P＜0.05）；观察组GCS、MMSE 评分高于对照组（P＜0.05），APACHE Ⅱ评分低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 两组治疗前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE 评分比较（分， ±s,，n = 30）Tab.6 Comparison of GCS, APACHE II and MMSE scores before and after treatment between the two groups（score, ±s,，n = 30）

d±sd t 配对 P GCS 评分观察组 10.03±1.45 14.86±0.35 4.80±0.86 10.324 0.000对照组 10.06±1.28 13.96±0.49 3.92±0.91 8.115 0.002 t 0.154 10.745 11.550 P 0.101 0.000 0.000 APACHEⅡ评分指标组别治疗前治疗后观察组 16.44±4.58 9.60±2.11 6.82±1.20 13.405 0.000对照组 16.03±4.38 12.47±3.70 3.50±1.18 10.162 0.000 t 0.439 12.960 15.842 P 0.095 0.000 0.000 MMSE 评分观察组 24.58±4.92 28.30±1.18 3.73±1.25 11.684 0.000对照组 24.36±4.85 26.14±1.53 1.75±1.10 9.102 0.001 t 0.601 11.332 14.007 P 0.088 0.000 0.000

2.6 两组治疗前后GCS、S-100β、NSE 以及血清炎性因子水平比较

两组治疗后GCS、S-100β、NSE、TNF-α、1L-8、1L-6 低于治疗前（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表7。

表7 两组治疗前后GCS、S-100β、NSE 以及血清炎性因子比较（±s,，n = 30）Tab.7 Comparison of GCS, S-100 β, NSE and serum inflammatory factors before and after treatment between the two groups（±s,， n = 30）

d±sd t 配对 P S-100β/（ng/L）指标组别治疗前治疗后观察组 33.49±10.12 24.01±6.43 9.45±1.06 12.796 0.000对照组 34.20±9.45 28.90±7.30 5.26±0.95 9.447 0.001 t 0.114 10.895 13.046 P 0.105 0.000 0.000 MBP/（mg/L）观察组 16.04±3.02 6.40±1.82 9.65±1.20 13.058 0.000对照组 15.94±2.35 8.63±1.59 7.28±0.87 8.221 0.003 t 0.927 12.314 15.119 P 0.069 0.000 0.000 NSE/（μg/L）观察组 23.02±5.92 16.30±5.54 6.70±1.19 14.386 0.000对照组 22.48±6.04 19.42±6.45 3.13±0.80 10.447 0.000 t 0.792 13.004 15.479 P 0.080 0.000 0.000 TNF-α/(ng/L）观察组 95.01±11.30 45.09±5.37 49.95±10.38 18.364 0.000对照组 97.11±10.28 67.32±6.95 30.27±9.21 15.339 0.000 t 0.635 18.634 20.765 P 0.081 0.000 0.000 1L-8/(ng/L）观察组 127.30±18.92 66.92±6.40 60.25±12.60 15.580 0.000对照组 125.64±17.39 89.71±8.01 35.70±15.42 12.706 0.000 t 0.996 16.332 19.864 P 0.070 0.000 0.000 1L-6/(ng/L）观察组 1.04±0.35 0.45±0.18 0.52±0.06 10.355 0.000对照组 1.03±0.32 0.67±0.20 0.30±0.05 8.137 0.002 t 0.043 9.173 10.765 P 1.118 0.001 0.000

2.7 两组预后情况比较

治疗后，观察组气管插管率16.67%（5/30），住院病死率10.00%（3/30），低于对照组气管插管率40.00%（12/30），住院病死率33.33%（10/30）（P＜0.05）。

2.8 肝肾功能指标比较

观察组与对照组患者治疗前和治疗后2 周的血清ALT 与UA 含量在组内与组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

目前AECOPD 及其并发症尚无完全有效的治疗方法，通过中医辨证分析，应用《古今录验》续命汤加附子进行中西医结合双重治疗AECOPD 合并呼吸衰竭并发PE 患者总有效率高于单纯西医对照组，且安全性和可靠性较高，可见其独特的优势。

PE 的病机为肺气亏虚不畅，痰淤互结，导致肺失肃降，浊气挟痰上扰清窍而致。治疗以益气升阳解表驱邪，活血化痰醒窍以平衡阴阳。《古今录验》续命汤“并治但伏不得卧，咳逆上气，面目浮肿”，魏韬等[14]也多次试用续命汤加减治疗慢性阻塞性肺病，而课题组发现PE 患者有时会出现脉沉细，但欲寐等，少阴证表现，且寒象者甚多，为温阳益气、扶正祛邪，在《古今录验》续命汤的基础上加附子。方中麻黄是主药，除剂量在该方中起到举足轻重的作用外，使用生麻黄可宣发阳气、通调水道、利湿除湿、扩张支气管。而川芎升发清气，两者相会，可谓升发阳气之绝妙。麻黄、桂枝解表，使邪气从表而出，用桂枝为了减轻麻黄的心悸副作用，麻黄剂量在6 ～10 g可治平喘、温通，15 g 以上起到发汗调节作用。杏仁降肺气，一宣一降，人参、甘草益气，当归补血，辛寒的石膏抑制麻黄并减弱发汗力量，辛热的干姜预防石膏的寒凉碍胃，以保护中阳，寒热并用，扶正祛邪。麻黄其实并非为了发汗，而是为了宣发阳气。头为诸阳之会，PE 患者，病之根本还是在脑，只有脑部阳气足，大脑的修复才会加快。在续命汤基础上加用附子，可更好的发挥温阳作用，其中麻黄附子汤治少阴之水。加附子治疗则无拔肾根、动冲气之弊，可温补阳气，寓补于散，邪去而不伤正气。因此诸药合用既除表标，也治根本，整体调节患者脏腑气机，有效改善患者咳嗽、喘息、胸闷等临床症状，从而提高治疗效果。

PE 是某些肺部疾病伴发呼吸功能衰竭导致的血酸和血氧异常，而出现的各种神经精神症状的临床综合征[15]。本研究续命汤加附子治疗可有效改善患者肺功能指标和血气指标。GCS、APACHE Ⅱ、MMSE评分是评估患者昏迷程度、神经系统疾病治疗和预后及认知功能的常用量表[16]。本研究发现续命汤加附子治疗后可显著提高患者意识障碍、病情和认知障碍的改善程度，这说明该治疗在除本病肺邪的同时也可有效治疗并发症PE，可达到标本兼治的目的。两组治疗后发现续命汤加附子可有效降低S-100β、NSE、TNF-α、1L-8、1L-6 的水平，其药理机制可能是附子具有显著的强心、抗炎、镇痛、增强免疫功能等作用，当归、川芎、麻黄具有抗炎、抗氧化、扩张血管的作用，各药共同作用可通过降低炎症反应促进肺功能和脑神经功能恢复，且治疗后患者气管插管率和住院病死率均较低，无不良反应发生，说明该治疗方法具有较好的安全性和可靠性。