糖尿病肾病湿热证与尿ADPN、L-FABP 关系临床研究

姚洁琼，崔赵丽，高艳霞，

（1.山西省中医院/山西省中医药研究院，太原 030012；2.北京中医药大学东直门医院通州院区，北京 101121）

作为糖尿病的常见并发症，糖尿病肾病患病率逐年攀升，成为终末期肾病患者透析的主要原因和糖尿病患者死亡的重要原因。据《中国肾脏疾病年度科学报告》[1]，在我国慢性肾脏病病因中，糖尿病肾病所占比例达27.0%。糖尿病肾病的发病机制复杂，临床缺乏疗效满意的治疗手段[2]，疗效尚不理想。中医药在治疗糖尿病及其并发症方面，已经显示出独特的优势。中医药在延缓糖尿病肾病病情进展及控制疾病恶化等方面，已经取得广泛认同。因此，如何通过中西医结合、使中西医发挥各自特色、优势互补，从而提高糖尿病肾病的临床疗效具有重要意义。糖尿病肾病病变部位主要在肾络，属于中医典型的肾络病变。肾络癥瘕理论立足于络病理论和癥瘕理论，并对其进一步发展，认为糖尿病日久，痰、郁、热、瘀充斥络脉之中，肾之络脉肿胀，形成微型癥瘕损伤肾脏，进而影响肾脏功能、导致疾病的形成。针对肾络聚散失衡的病机，消癥散结是其基本治法，确立的和解聚散方，能够调节肾络聚散消长，从而达到聚散动态平衡。肾络癥瘕理论是糖尿病肾病微观辨证的理论基础，聚散失衡是其核心病机，和解聚散是其治疗原则。本文从湿热证与尿ADPN、L-FABP 的关系入手，立足肾络癥瘕理论与和解聚散方，为临床治疗糖尿病肾病提供思路与方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究共收集病例90 例，基于肾络癥瘕理论分期，男59 例，女31 例，早期患者30 例、中期患者30 例、晚期患者30 例。年龄最小33 岁，最大74 岁，平均年龄（60.100±10.290）岁；身高最低148 cm，最高179 cm，平均身高（165.450±7.691）cm；体质量最低50 kg，最高102 kg，平均体质量（71.810±15.821）kg；糖尿病病史最短4 年，最长病史24 年，平均病史（13.840±7.175）年。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考2007NKF-K/DOQI指南[3]、《糖尿病肾病防治专家共识（2014 年版）》[4]。中医诊断标准参考中医诊断学、中华中医药学会肾病分会2007 年颁布的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》[5]以及《中药新药临床研究指导原则》[6]。其中，湿热证的辨识主要依据口黏口臭、面红目赤、小便黄赤、大便干结或黏腻不爽等主症。

1.3 分期标准 早期组：微量白蛋白尿期，24 h 尿蛋白定量≤0.5 g；中期组：大量白蛋白尿期，24 h 尿蛋白定量＞0.5 g 且eGFR ＞60 mL/min/1.73 m2；晚期组：eGFR 30 ～60 mL/min/1.73 m2。

1.4 纳入标准 1）临床诊断为糖尿病肾病并符合本研究制定的分期标准患者；2）性别不限，年龄25～75岁；3）未接受透析治疗；4）经基础降压、降糖治疗，血压、血糖控制达标者；5）受试者自愿参加本课题研究。

1.5 排除标准 具备下列任意1 项： 1）近4 周内合并严重感染、中重度贫血、电解质紊乱、糖尿病急性并发症等；2）入组前3 个月发生过严重疾病；3）少尿或无尿、严重的水肿、大量胸腔积液、大量腹腔积液；4）肾移植术后；5）有精神类疾病史；6）正在参与其他干预性临床试验。

1.6 检测方法 尿ADPN、L-FABP 的检测：检测方法采用Elisa。试剂盒品牌为BLUE GENE，检测仪器为酶标仪-美国BioTek 公司（型号：ELx800）。

1.7 统计学方法 本研究采用SPSS 21.0版统计软件，计量资料用均数± 标准差（±s） 表示，组间进行正态分布和方差齐性检验后，采用独立样本t检验进行比较。上述检验方法均以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 湿热证与糖尿病肾病分期比较 见表1。

表1 湿热证与糖尿病肾病分期比较 例

2.2 湿热证与临床症状分布比较 见表2。

表2 湿热证与临床症状分布比较 例

2.3 湿热证与临床指标分析比较 见表3。

表3 湿热证与临床指标分析比较

2.4 湿热证与尿ADPN、L-FABP 情况比较 见表4。

表4 湿热证与尿ADPN、L-FABP 情况比较

3 讨论

3.1 湿热与尿ADPN 在糖代谢方面，考虑到无论是1 型糖尿病肾病，还是2 型糖尿病肾病，高血糖都是本病的基本代谢特征。因此，在糖尿病肾病的研究中，高血糖对肾脏的影响一直是一个重要的研究领域。在脂代谢方面，2 型糖尿病有其自身的特征性脂代谢异常，而当患者存在肾脏病变时，脂蛋白异常会更加明显，从而进一步加重肾脏病变。这种恶性循环无疑会加速病情进展、加大疾病治疗难度。ADPN 作为糖脂代谢的重要调节因子，不仅参与代谢综合征关键环节的调节，而且对人体大血管、微血管均有保护作用[7]。作为微血管相关疾病的典型代表，糖尿病肾病的发生发展与ADPN 有着密切的关系。许多研究证实：血ADPN 与糖尿病肾病严重程度关系密切。鉴于尿ADPN 可能在肾脏直接发挥作用，故尿ADPN 可能与肾功能的关系更密切[8]。国外研究认为，尿ADPN可能是糖尿病肾病病变程度的判断指标之一，然而在国内关于尿ADPN与糖尿病肾病的关系研究却较少[9-11]。SHEN Y Y 等[12]发现尿ADPN 水平与糖尿病肾病患者尿蛋白呈正相关。KOSHIMURA J 等[13]发现在进展期糖尿病肾病患者中，血ADPN 及尿ADPN 水平均升高，推测是通过增加脂肪组织的合成来缓解微血管损害、减轻肾脏损伤。

本研究结果显示，湿热证患者尿ADPN 高于非湿热证患者，说明糖尿病肾病湿热证的存在往往提示病情活动。因此，清利湿热法在糖尿病肾病的治疗过程中具有重要意义，可以阻止病变的继续发展。笔者认为，从中医学理论来讲，ADPN 是糖脂代谢的重要调节因子，而糖脂代谢过程极容易助湿生热。因此，湿热证与ADPN 关系密切，从中医学理论出发，是行得通的。另外，目前尿脂联素在肾脏疾病中的具体作用尚不清楚，仍需进一步的临床研究和基础研究来明确。

3.2 湿热与尿L-FABP 临床上，糖尿病造成的肾脏损伤往往不能在早期被及时发现。一旦糖尿病肾病发生，肾功能会开始逐步减退，最终发展为终末期肾病[14]。在早期糖尿病肾病发病后，肾小管损伤多早于肾小球损伤，患者往往出现慢性肾小管间质损伤。因此，寻找能较早体现肾小管相关损伤的标志物，对于糖尿病肾病的早期诊治具有重要意义[15-16]。在长期的损伤刺激下，细胞膜最终受到损伤。细胞膜受损后，L-FABP进入尿液，从而导致尿L-FABP 含量增加[17]。概括来讲，L-FABP在近端肾小管上皮细胞呈现中度表达状态，当肾小管间质损伤或细胞膜通透性改变时则呈现异常高表达状态，并可进入到尿液中[18]。因此，尿L-FABP可作为肾小管间质损伤的标志物之一，可反映糖尿病肾病的进展程度。

本研究结果显示，湿热证患者尿L-FABP 高于非湿热证患者，说明糖尿病肾病湿热证的存在往往提示病情进展。从中医学角度来讲，从五脏六腑的功能出发，肾在五行属水，肾主水、可主持和调节人体水液代谢，故又有“水脏”之称。正如《素问·逆调论》中曰：“肾者水脏，主津液”。众所周知，人体水液代谢是一个多脏腑参与的复杂过程。虽然水液代谢与胃的受纳腐熟、小肠的泌别清浊、大肠的主津、脾的运化、肺的宣发肃降、三焦的输布均有关系，但上述诸多脏腑的功能活动都受到肾脏的调节。一旦肾脏功能异常，可导致诸多脏腑气化功能失常，使水液输布障碍，从而形成水湿痰饮等病理产物。此外，肾脏还可调节尿液生成、控制尿液排泄。笔者认为，由于肾脏与湿邪有着密不可分的关系，结合糖尿病肾病患者饮食不节、嗜食肥甘、长期服用各种降糖药等自身的特殊性，湿邪与热邪极容易相伴而生，湿邪与热邪相互胶着，成为湿热之邪后，难以祛除，极容易导致病势缠绵难愈、延长疾病病程。因此，湿热证与L-FABP 关系密切，从中医学理论出发，也是说得通的。同时，尿L-FABP有可能作为糖尿病肾病湿热证辨证的一个客观指标，对其进行更进一步的研究，或许能够有助于在分子水平对糖尿病肾病湿热证的本质予以揭示。

3.3 湿热证和肾络癥瘕理论 糖尿病肾病病程漫长、病势缠绵难愈、病理产物交织重叠、临床症状复杂多变。现代医学对于糖尿病肾病的治疗手段主要是控制血糖、血压等，当前药物治疗虽然取得了一定进展，但治疗手段依然有限，且可能发生低血糖、低血压、胃肠道反应、高血钾、酸中毒等不良反应，据文献报道基础治疗方案均不能减少糖尿病肾病的发生或者延缓疾病病情进展[19]。中医药治疗糖尿病肾病疗效确切，不仅可以缓解患者的临床症状，而且能减轻其蛋白尿，从而在一定程度上逆转病情进展[20]。因此，如何运用中医药改善患者症状、延缓病情进展、提高生活质量，是当前医学的热点和难点。

糖尿病肾病患者或因生活条件改善、生活方式变化，饮食不节、嗜食肥甘，湿浊内生，日久化热，形成湿热；或因长期服用各种降糖药等药物，日久伤脾，水湿失于运化，内郁化热，形成湿热。湿热既是病理产物，又是致病因素。湿热不除，蛋白难消。而在糖尿病肾病的病程进展中，蛋白尿是一个持续存在且意义重大的临床指标之一，糖尿病肾病患者早期出现微量蛋白尿，随着病情进展，会出现越发增多的显性蛋白尿。因此，湿热在糖尿病肾病的发生发展过程中，发挥着重要的作用。

临床中，许多医家开始重视湿热证与糖尿病肾病的密切联系，经过多年临床实践、结合多年临床经验，逐渐形成了自己的特色理法方药。张琪善以清心莲子饮、升阳益胃汤、知柏地黄汤、参芪地黄汤根据不同病因清利湿热[21]；聂莉芳常以大橘皮汤、杏仁滑石汤加减治疗糖尿病肾病湿热内蕴证，以三仁汤治疗湿热弥漫三焦、湿重于热，以己椒苈黄丸治疗湿热蕴结所致大小便不利；吕仁和针对糖尿病肾病患者湿热证，常用茵陈五苓散合平胃散治疗湿热中阻，用加味四妙散治疗湿热下注；刘宝厚则以鱼腥草、黄芩、金银花等清上焦湿热，藿香、佩兰等清中焦湿热，土茯苓、萹蓄、瞿麦等清下焦湿热[22]。而根据肾络癥瘕理论指导，认为消渴病日久，痰、郁、热、瘀充斥肾络，逐渐形成微型癥瘕。此形成过程早期处于隐匿状态，在机体络脉等微小病位成形，随着病变进一步由络及经，导致肾络脉受损，从而引发糖尿病肾病的发生[23]。因此，创立临床有效方剂和解聚散方（黄芪、当归、海藻、生牡蛎、鳖甲）延缓肾脏纤维化进程、疗效满意。临床中，还根据患者所处的糖尿病肾病不同分期配伍不同方剂，以打断致病链条、延缓病情进展，加用葛根芩连汤加减以清早期之伏热；消瘰丸、仙方活命饮加减以透中期之郁热；蚕矢汤加减以化晚期之浊热。此外，在临床治疗中，加用黄蜀葵花、六月雪、积雪草等清利湿热之品，以收到满意的疗效。

糖尿病肾病属于临床的常见病和难治病。在临床治疗方面，本研究提示清利湿热法具有重要意义，有助于提高糖尿病肾病临床疗效。肾络癥瘕理论立足于络病理论和癥瘕理论。针对肾络聚散失衡的病机，确立了能够调节肾络聚散消长动态平衡的和解聚散方。肾络癥瘕理论是糖尿病肾病微观辨证的理论基础，聚散失衡是其核心病机，和解聚散是其治疗原则。根据糖尿病肾病的临床表现、蛋白尿程度、血肌酐水平，将糖尿病肾病临床治疗分为早、中、晚3期：早期伏热、中期郁热、晚期浊热，治疗上强调早期清热、中期透热、晚期化热。通过消癥散结法分期论治、运用和解聚散方加减为糖尿病肾病的治疗开辟了新的思路。在临床辨证方面，一方面，由于中医辨证往往存在着主观差异性，本研究在传统主观辨证基础上引入了实验室指标，有助于提高中医学辨证的客观化水平；另一方面，糖尿病肾病患者，尤其是在疾病早期往往会出现无证可辨的情况，给临床辨证论治造成了一定难度，本研究所揭示的湿热证与尿ADPN、L-FABP 的关系，无疑有助于提高临床辨证水平。