黄厚止泻滴丸治疗急性腹泻的多中心、随机对照临床研究

宋秀江，李振华*，胡洋叶

（1.中国中医科学院西苑医院脾胃病科 ，北京 100091；2.雷允上药业集团有限公司，江苏 苏州 215009）

急性腹泻（acute diarrhea，AD）是腹泻疾病的一种，具有发病迅速，周期较短，其主要病变在小肠，临床表现多为腹痛、呕吐、排便频率增加等症状[1]。2016年，全世界因腹泻而发生的病例超过44 亿，死亡人数超过160 万。既往数据显示，我国全人口的腹泻发病率为0.17 ～0.70 次/人/年，其中，5 岁以下儿童的发病率为2.50 ～3.38 次/人/年[2]，急性腹泻依然是我国面临的一个较大的公共卫生挑战。目前临床上用于诊治急性腹泻的方案主要包括：补充液体（口服补液、静脉补液等）；药物诊治（肠黏膜保护剂和吸附剂、肠动力抑制剂等）；微生态疗法（补充乳酸菌、双歧杆菌等益生菌）等[3-4]，中医药制剂在我国也有广泛应用，研究显示，中医药治疗对改善急性腹泻症状和缓解病情有一定效果[5-6]，但缺乏高质量的临床研究报道。黄厚止泻滴丸来源于《太平圣惠方》中的“厚朴丸”，具有清热燥湿止泻，行气宽中止痛的作用，用于急性腹泻之湿热证。本研究旨在全面评价黄厚止泻滴丸治疗湿热证急性腹泻的有效性和安全性，为指导临床安全、合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用多中心、随机、双盲双模拟、平行对照临床研究方法，于2018 年4 月－2019年2 月在成都中医药大学附属医院、中国中医科学院西苑医院、四川大学华西医院、河南省中医药研究院、长春中医药大学第一附属医院、包头市中心医院纳入受试者480 例，按照3:1 比例随机分为试验组360 例和对照组120 例，排除部分脱落患者，最终完成465例，其中试验组351 例，对照组114 例。本研究获得组长单位成都中医药大学附属医院伦理委员会批准（伦理批件号：2018ZL-022-③）。所有受试者均签署知情同意书。对照组平均病程（2.12±1.56）d；试验组平均病程（1.95±1.32）d，2 组病程无统计学意义（P＞0.05）。2 组性别、年龄、身高、体质量等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 参考《实用内科学》[7]和《泄泻中医诊疗专家共识意见》[8]制定。急性腹泻诊断标准：急性起病，腹泻次数每日4 次及以上，便质稀溏或水样便；症状持续1 日以上，病程2 周以内；伴有腹痛；粪常规可有白细胞或脓细胞。湿热证辨证标准：主证为大便泄泻，泻下急迫或泻下不爽；次证为腹痛或腹胀，恶心，口干，小便短黄；舌苔白腻或黄腻，脉濡或滑。以上主证必备，次证2 项或以上，参考舌脉即可辨证。

1.3 纳入标准 1）年龄18 ～65 岁；2）西医诊断符合急性腹泻的诊断标准；3）中医证候符合中医湿热证；4）知情同意本次研究。

1.4 排除标准 1）痢疾、霍乱、伤寒、副伤寒、食物中毒、霉菌感染、寄生虫感染、溃疡性结肠炎引起的腹泻；2）病程＞2 周；3）全身性疾病或恶性肿瘤引起的腹泻；4）发病后已使用其他止泻药物或者清热利湿中药者；5）妊娠期或哺乳期妇女；6）已知对研究用药所含成分过敏者，或过敏体质患者；7）1 个月内参加过其他临床试验的患者。

1.5 治疗方法 试验组给予黄厚止泻滴丸（包头中药有限责任公司，生产批号：051126，规格：每丸40 mg）及香连丸模拟剂（包头中药有限责任公司，生产批号：051125，规格：每袋6 g），每次口服黄厚止泻滴丸12 丸及香连丸模拟剂6 g，每日2 次。对照组给予黄厚止泻滴丸模拟剂（包头中药有限责任公司，生产批号：051127，规格：每丸40 mg）及香连丸（湖北施恩堂制药有限公司，生产批号：050601，规格：每袋6 g），每次口服黄厚止泻滴丸模拟剂12 丸及香连丸6 g，每日2 次。疗程均为3 d。黄厚止泻滴丸模拟剂（香连丸模拟剂）的外形、颜色、气味、大小均与黄厚止泻滴丸（香连丸）一致。

1.6 观察指标 临床痊愈：腹泻次数、量及性状恢复正常，伴随症状及体征消失，大便常规检查正常，大便培养阴性；显效：腹泻次数每日2 ～3 次，近似成形，或便溏而每日仅1 次，伴随症状及体征明显改善，大便常规检查正常；有效：大便次数和便质有好转，伴随症状及体征有好转，大便常规检查明显改善；无效：未达到上述标准者；中医证候评分：以证候积分表的评定分值判断2 组治疗效果（痊愈、显效、有效或无效）。证候积分项目包括：1）大便溏泄：大便成型，每日不超过4 次0 分；大便不成型，每日4 ～5 次2分；大便稀溏，每日6 ～7 次4 分；水样便，每日8次以上6 分。2）泻下急迫：无症状0 分；有症状2分。3）泻下不爽：无症状0 分；有症状2 分。4）腹胀或腹痛：无症状0 分；轻微腹胀或腹痛1 分；明显腹胀或腹痛2 分；腹胀腹痛难忍3 分。5）恶心：无症状0 分；有症状1 分。6）口干：无症状0 分；有症状1 分。7）小便短黄：无症状0 分；有症状1 分。根据治疗评分进行计算并判断2 组治疗的效果，判定界限为：痊愈，症状积分下降 ＞95%；显效，症状积分下降70%～95%；有效，症状积分下降 30%～69%；无效，症状积分下降＜30%。痊愈率=痊愈病例数/总例数×100%，有效率＝（痊愈病例数＋有效病例数＋显效病例数）/总例数×100%。治疗前后腹泻次数。治疗前后单项症状改善情况。

1.7 统计学方法 采用SPSS 20.0软件处理数据资料，计量资料以均数±标准差（±s） 描述，采用t检验或非参数检验，分类资料采用卡方检验或非参数检验，检验标准以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较 见表1。

表1 2 组临床疗效比较 例

2.2 2 组中医证候评分疗效比较 见表2

表2 2 组中医证候评分疗效比较 例

2.3 2 组单项症状改善情况比较 见表3。

表3 2 组单项症状改善情况比较 分

2.4 2 组腹泻次数比较 见表4。

表4 2 组腹泻次数比较 次

2.5 不良事件 研究过程中试验组发生了4 例不良事件（1.14%），其中患者表现为恶心3 例，泌尿系统感染1 例；对照组发生了2 例不良事件（1.75%），表现为恶心2例。2组间不良事件无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

急性腹泻在中医学上又称为“泄泻”，中医学认为，泄泻一般与感受外邪、饮食所伤、情志不调、禀赋不足及年老体弱、大病久病之后脏腑虚弱等有关，本病虽在四季都有发生，但在夏、秋季多发，尤其以湿热证多见[9]。

黄厚止泻滴丸（原名复方厚朴滴丸）来源于宋代《太平圣惠方》第五十九卷中的厚朴丸，经现代提取工艺优化而得。方中重用厚朴，取其苦、辛、温之特性，以行气燥湿，除肠胃滞气，燥湿止泻、专治湿阻肠胃，气机不利之脘腹满闷、泄泻腹痛、呕逆等症状，用等量之黄连，取其苦寒之性，苦能燥湿，寒能清热，善除脾胃大肠之湿热，黄连为治湿热泄泻之要药，又长于清胃火止呕逆，与厚朴共为君药。厚朴、黄连也是治疗泄泻的经典药对，两药寒热配伍，彼此相互协调相互制约，共奏行气燥湿、平调寒热之功，收涩止泻、行气止痛之效。现代药理学研究显示，黄连小檗碱具有降低蓖麻油和番泻叶引起的腹泻次数、严重程度和延长潜伏期的作用[7,10]；厚朴主要含酚类，生物碱类和挥发油类化合物，具有调节胃肠平滑肌的作用[11-12]，两者在1:1 配伍时，在止泻的同时，还能缓解黄连引起的胃肠动力抑制不良反应[13-14]；干姜辛热，能健脾和胃止呕，温中散寒，为臣药，药理学研究显示，干姜的醚提取物、水提取物能分别对抗蓖麻油、番泻叶引起的腹泻，而干姜中的芳香性挥发油成分可使肠道张力、节律及蠕动增强，具有促进胃肠消化的作用[15]。木香辛、苦、温，行气止痛之要药，善行脾胃，以助厚朴运脾之功，为佐药，也有药理研究证实木香提取物可明显减少小鼠小肠及大肠性腹泻次数[16]，四药合用以行气燥湿，清热止泻，主治湿热泄泻。

本研究以香连丸作为对照药物，评价黄厚止泻滴丸治疗急性腹泻（湿热证）有效性和安全性，香连丸已在临床有广泛应用，是治疗腹泻的常用中成药。本研究显示，治疗3 日后，黄厚止泻滴丸在临床痊愈率和临床有效率均高于对照组，其中临床痊愈率与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），在中医证候评分上，黄厚止泻滴丸的中医证候评分临床痊愈率和有效率均高于对照组，其中，中医证候评分临床痊愈率与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。腹泻次数是评价急性腹泻的重要指标之一，本研究中2组受试者治疗3 日后腹泻次数与治疗前比较均有显著减少，试验组治疗前后次数差值与对照组之间有统计学意义（P＜0.05）。除了腹泻症状外，其他消化道症状，如腹胀、恶心、食欲减退等也多见于腹泻的患者，本研究也显示，治疗3 日后，2 组泻下急迫、泻下不爽、腹胀或腹痛、恶心、口干、小便短黄等各单项症状积分较治疗前均显著下降，其中，治疗后泻下不爽和恶心的症状评分2 组间有统计学意义（P＜0.05）。本研究证实了黄厚止泻滴丸对急性腹泻（湿热证）效果显著，与香连丸比较，在减少腹泻次数和改善泻下不爽、恶心等临床症状上疗效独特。研究还显示，黄厚止泻滴丸安全性良好，研究中未发生严重不良事件。

综上所述，黄厚止泻滴丸对急性腹泻（湿热证）疗效显著，特别在减少腹泻次数和改善临床症状方面效果显著。同时，黄厚止泻滴丸临床安全性良好，值得临床推广应用。