慢性乙型肝炎并非酒精性脂肪性肝病中医证素特点及与肝组织病理相关性

王 敏,张 婷,邱洋佳,唐金模,詹潇潇,邹丹容,陆菁菁,黄源鹏

(1. 北京中医药大学附属厦门医院,福建 厦门 361000;2. 福建中医药大学第二临床医学院,福建 福州 350100;3. 福建省亚热带植物研究所,福建 厦门 361000)

肥胖大流行已从西方世界蔓延到乙型肝炎流行地区,导致慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)人群中脂肪肝的患病率迅速增高[1],且乙型肝炎病毒致肝脂肪变性的几种潜在分子途径已被确定[2-4]。CHB患者中非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liverdisease,NAFLD)的患病率为18%～40%[5-7]。研究表明,CHB合并NAFLD患者抗病毒治疗病毒学应答率显著低于单纯CHB患者;此外,并发脂肪肝可独立增加乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌发生风险[8]。目前,中医方面尚未对该复合疾病的辨证分型形成标准的辨证指南或专家共识,本研究将CHB合并NAFLD症状辨证定量化,以四诊资料为依据,得出证素积分,选取肝脏病变程度金标准[9],研究该复合疾病患者中医证素特点及其与肝组织病理的关系,进一步阐明中医证素的科学内涵,为中西医结合治疗本病奠定研究基础。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1CHB 诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[10],满足以下条件:①血清HBsAg阳性,血清HBeAg阴性或阳性;②血清HBV DNA定量阳性;③ALT持续或反复异常,或肝组织病理提示明显炎症坏死和(或)纤维化(≥G2/S2)。

1.1.2NAFLD 西医诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[11],满足以下条件:①无过量饮酒史(饮酒折合乙醇量男性<30 g/d,女性<20 g/d),排除自身免疫性疾病、应用药物、甲状腺功能减退等其他可引起脂肪肝的特殊情况;②肝组织病理提示肝脏脂肪变性或影像学诊断脂肪肝且无其他原因可供解释。

1.2纳入标准 ①同时符合CHB及NAFLD诊断标准;②年龄18～65岁;③入组前6个月内未进行保肝降酶、抗乙型肝炎病毒治疗及其他中医药等治疗;④愿意参加本课题研究且签署知情同意书。

1.3排除标准 ①合并CHB以外的其他病毒性肝炎者,药物性肝损伤、中毒性肝炎和自身免疫性肝病者;②伴全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病者;③合并严重的心脑血管、肺、肾、胃肠道及精神系统等疾病者;④妊娠或哺乳期妇女;⑤病情严重,如肝硬化失代偿期、肝癌、肝性脑病、肝内其他占位病变等;⑥合并精神疾患不能合作和(或)不愿意参与问卷调查者;⑦因语言不通等因素而影响资料收集者。

1.4研究对象 纳入2020年7月—2021年11厦门市中医院肝病中心收治的320例CHB合并NAFLD初诊患者,本研究通过厦门市中医院临床伦理委员会批准(2021-X057-01)。

1.5观察指标及检测方法

1.5.1一般情况 记录患者的性别、年龄、病程、身高、体重、体质指数(BMI)。

1.5.2肝穿刺活检 患者入组后2周内行肝穿刺活检。在彩色超声引导下,通过弹射式组织活检枪取1.0～1.5 cm大小肝组织,取出后立即经4%甲醛固定、常规脱水、浸蜡包埋,切片,每片厚度为4 μm。依次进行HE常规染色、网状纤维染色。肝组织炎症活动度分级(G0～G4)和纤维化分期(S0～S4)参照2000年《病毒性肝炎防治方案》[12]制定的标准。

1.5.3四诊信息 根据《证素辨证学》[13]及福建中医药大学开发的“中医健康状态辨识系统”,结合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[14]对症状轻、中、重程度的定义,制作四诊采集表。由2名中医主治医师进行采集,若意见不统一,则中医副主任医师介入判定,而后将所有病例的四诊情况录入中医健康状态辨识系统。

1.5.4证素诊断标准 运用福建中医药大学“中医健康状态辨识系统”进行证素积分计算,该系统根据《证素辨证量表》对属于辨证要素的贡献度进行累积相加,所得贡献度之和作为该证素的积分,积分参考标准:积分≥70分为该证素诊断成立。

2 结 果

2.1一般资料 本研究320例CHB合并NAFLD初治患者中男279例(87.2%),女41例(12.8%);青年(18～44岁)240例(75.0%)、中年(45～59岁)78例(24.4%)、老年(≥60岁)2例(0.6%);超重人群(BMI 24.0～27.9 kg/m2)155例(48.4%),标准人群(BMI 18.5～23.9 kg/m2)93例(29.1%),肥胖人群(BMI≥28 kg/m2)72例(22.5%)。肝组织炎症分级:G1 50例(15.6%),G2 216例(67.5%),G3 47例(14.7%),G4 7例(2.2%);肝组织纤维化分期:S0 10例(3.1%),S1 250例(78.1%),S2 36例(11.3%),S3 13例(4.1%),S4 11例(3.4%)。

2.2四诊信息频次 剔除出现频率小于10%的症状。以倦怠乏力(86.3%)、形体肥胖(50.0%)、口干(65.0%)、大便黏腻(25.0%)、嗜食肥甘厚味(23.4%)多见,舌红(49.1%)、苔腻(40.3%)、脉弦(93.4%)为主要舌脉。见表1。

表1 320例慢性乙型肝炎并非酒精性脂肪性肝病患者四诊信息频次

2.3证素分布 选取证素积分≥70分且频率≥10%的证素。按频率高低,病性证素依次是湿、痰、热、气滞、血瘀、气虚、阴虚,病位证素为肝、胆、脾。采用Kruskal-WallisH检验中的成对比较,病性证素中以湿为对照,痰、热、气滞、血瘀、气虚、阴虚与湿之间的积分差异均有统计学意义(P均<0.05);病位证素以肝为对照,脾与肝积分比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 320例慢性乙型肝炎并非酒精性脂肪性肝病患者证素积分情况

2.4中医证素与肝组织病理关系 经t检验或Wilcoxon Mann-WhitneyU秩和检验,证素热、气虚、脾积分在不同肝组织炎症分级中差异均有统计学意义(P均<0.05),见表3。证素湿、热、气虚、血瘀、肝、脾积分在不同肝纤维化分期中差异均有统计学意义(P均<0.05),见表4。

表3 慢性乙型肝炎并非酒精性脂肪性肝病患者中医证素积分与肝组织炎症分级关系

表4 慢性乙型肝炎并非酒精性脂肪性肝病患者中医证素积分与肝组织纤维化分期关系

3 讨 论

CHB和NAFLD是全球发病率较高的慢性肝病,随着乙型肝炎病毒感染最常见地区NAFLD的流行迅速增加,大量人群可能有患两种肝病的风险,这可能导致对肝癌、肝硬化和死亡风险的协同效应[1]。

中医学将CHB合并NAFLD归于“肝痞”“胁痛”“积聚”“肝着”“肝癖”及“肥气”等疾病范畴,病因乃外感疫毒或伏邪伤肝,病机多为肝、脾、肾三脏受损,湿、痰、瘀等病理产物蓄积体内,胶着于肝,病性虚实夹杂[15],病位在肝、脾或及肾。辨证是中医诊治的基础,如何对其进行准确辨证是目前临床亟待解决的问题,而证素是把中医辨证客观化,实现每个证素诊断计量化,准确反映临床证候的主次轻重、兼夹错杂关系,尤其对于CHB合并NAFLD相兼疾病,采用证素辨证方法更能把握疾病的本质。

本研究中CHB合并NAFLD男性患者比例(87.2%)明显高于女性患者(12.8%),与目前其他研究一致[16],可能原因与男性吸烟、应酬、饮食不规律等不良生活习惯多于女性有关[17]。近期一项国外研究显示,肥胖是与CHB队列中严重脂肪变性相关的重要独立因素[18]。笔者发现CHB合并NAFLD患者中,超重人群占48.4%,肥胖人群占22.5%,BMI仍是CHB合并NAFLD的重要因素,减重是降低NAFLD发生率的重要手段。本研究观察的临床症状以倦怠乏力、形体肥胖、口干、大便黏腻、嗜食肥甘厚味、肝区不适、舌红、苔腻、脉弦等多见,这与吕鹏等[19]观察该类人群得到的临床表现类似。

研究CHB或NAFLD单一疾病中医证素的文献为数不多[20-21],尚无CHB合并NAFLD大样本的证素研究。本研究中主要病性证素为湿、痰、热、气滞、血瘀、气虚、阴虚,病位证素为脾、肝、胆,且不同证素的积分差异有统计学意义,病性证素前三位是湿、痰、热,病位证素首先是脾,再者是肝,与本次观察的主要临床症状基本相吻合。本课题前期研究显示,单一证素较少,以多个证素组合为主,病变复杂,且随着疾病进展,表现出多种证素组成的复合证候。

抗乙型肝炎病毒治疗仍是CHB的首选治疗措施,对于肝功能正常,HBV DNA阳性,无肝硬化、肝癌家族史患者,唯有通过肝组织活检才能更准确地指导患者临床用药。再者,无论是哪种抗病毒方案,成人免疫耐受期患者的病毒学应答和血清学应答疗效均不满意[22],尤其是NAFLD的HBeAg阳性患者,虽然ALT轻度异常(这种情况临床并不少见),亦不能轻易地归为免疫清除期,需肝穿病理为协助诊断、指导治疗提供客观依据。本次纳入CHB并NAFLD患者肝组织病理特点以G2为主占67.5%,纤维化程度以S1最多占78.1%,肝硬化占3.4%,总体以轻度慢性肝炎居多,NAFLD患者更易出现肝功能异常,因早期就诊、治疗关口前移,故而大部分临床患者以轻度慢性肝炎为主。

CHB并NAFLD患者中医证素与肝组织病理存在相关性。证素热、气虚、脾积分在不同肝组织炎症分级中有差异,证素湿、热、气虚、血瘀、肝、脾积分在不同肝纤维化分期中有差异,初步提示肝脏不同炎症分级和纤维化分期中部分证素严重程度不一样。证素湿、热、气虚、血瘀、肝、脾与肝组织病理改变存在一定关系,与闽南地区临床大部分情况基本相符,患者肝组织炎症程度重,热像愈加明显,纤维化程度重,湿热明显,脾胃虚损,血瘀表现明显,病位在肝脾。随着人们生活水平提高,就诊关口前移,本次诊断肾的证素不多,大部分患者病情较轻。

综上所述,CHB并NAFLD主要病性证素为湿、痰、热,病位证素为脾、肝、胆,中医证素与肝组织病理存在一定相关性,初步证实了本病中医病因病机分析的科学性。从统计结果看,与肝组织病理相关的证素并不多,且无法精确的反映疾病进展的分级程度,可能由于本次入组的大部分患者普遍病情程度轻,差异不显著有关。本研究属于横断面研究,存在对证素与肝组织病理之间因果关系论证的局限性。今后对CHB并NAFLD这类多种病并存的疾病要进行更严谨的中医证素研究,为中医临床辨证提供更多辨证思路。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。