肺部亚实性结节三维体积及体质量测量一致性分析

郭小皖，贾旭东，张丹青，贾德召，陈英敏，张淑倩，刘阳，时高峰

1.河北医科大学第四医院 CT磁共振科，河北 石家庄 050011；2.河北省人民医院 医学影像科，河北 石家庄 050051；3.河北医科大学第二医院 泌尿外科，河北 石家庄 050000；4.河北省人民医院 病理科，河北 石家庄 050051

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一[1]，肺腺癌为肺癌的主要病理类型。肺腺癌早期表现为持续存在的亚实性结节（sub-solid nodule,SSN），根据其内有无实性成分可细分为非实性结节（non-solid nodules, NSNs）和部分实性结节（part-solid nodules, PSNs）[2]。一直以来，关于早期肺腺癌生长的预测研究是临床研究的热点和难点[3-5]，而研究的前提是SSNs体积及体质量的准确测量。目前，临床工作中常采用二维测量（twodimensional, 2D）的方法来评估SSNs体积的变化[6]，但2D体积测量方法操作前需参照专家共识对测量医师进行培训，以确保测量的准确性[7]。与2D测量方法相比基于计算机辅助诊断的自动与半自动三维测量方法（three-dimensional, 3D）能更全面地描述结节的大小、形态及密度[3，8-9]。本研究旨在探讨商业可用肺结节分割软件评估SSNs体积及体质量测量的可重复性，并比较SSNs体积及体质量测量在观察者内及观察者间的差异，以寻找高效、准确随访，定量评估SSNs大小及体质量的方法。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性收集2016 年6月1日至2019 年12月31日在河北省人民医院行胸部CT检查并发现SSNs的患者共116 例，163 个SSNs纳入研究，其中79例患者有1个SSN，27例有2个SSNs，10例有3个SSNs，所有SSNs均最终取得手术病理证实。SSNs的纳入标准：①SSNs的平均直径为5～15 mm；②PSN内实性成分最大径≤5 mm；③SSNs界线清楚，形态比较规则，易于肺结节分割软件识别及手动勾勒。SSNs的排除标准：①胸部CT图像出现影响诊断体质量的呼吸运动伪影；②患者有明显肺气肿、肺纤维化、肺间质性疾病及肺炎等可以掩盖SSNs边界的疾病。

1.2 CT检查方法 由于医院设备的更新，CT数据采集采用了不同的扫描协议。成像数据来自3 台不同的CT设备：Discovery HD 750（GE Medical Systems，美国Milwaukee公司）和西门子第二、三代双源CT（德国Siemens Healthcare公司）。所有检查均为平扫模式，于每次呼气末采集图像，扫描范围为肺尖至肺底。扫描条件采用常规扫描参数，其中Discovery HD 750 CT机：螺旋扫描，螺距0.992:1，机架旋转1周时间0.5 s；使用自动毫安秒设置（噪声指数11，管电流范围80～650 mA，管电压120 kV）；扫描层厚5 mm，重建层厚1.25 mm，重建算法使用标准算法。西门子第二、三代双源CT机：采用96.0 mm×0.6 mm的准直宽度和192.0 mm× 0.6 mm的z飞焦斑切片采集；螺旋扫描，螺距1.2，机架旋转时间0.5 s；使用CARE Dose4D设置（管电压100 kV，有效管电流55 mA）；扫描层厚5 mm，重建层厚1 mm，重建算法使用纵隔重建核（BR40）。

1.3 SSNs体积测量 2D及3D体积测量均在Syngo Via VB10工作站（德国Siemens Healthcare公司）由两位放射科医师间隔1个月进行2 次测量。2D测量方法为在薄层CT横断面图像上选取结节最大层面（窗宽：1 500 Hu，窗位：-700 Hu）应用电子卡尺测量其最大径（X）及相应垂直径（Y），然后运用体积计算公式为V=π/6×（X×Y2）[10]计算出结节的体积。3D测量方法使用西门子公司研发的半自动计算机辅助容积测量软件进行测量。具体操作步骤如下：①选中目标结节，点击肺结节分析，计算机自动分割出目标结节的容积并给出相应体积值；②放射科医师在轴位、矢状和冠状位上观察目标结节的三维形态，判定分割软件自动分割区域是否完整包括目标结节。由于分割软件的原理是根据目标结节的衰减值和背景肺实质的差异自动分割目标结节三维轮廓，如果SSN与背景肺实质的衰减值相差较小，会出现不满意的分割结果，放射科医师则需要对软件给出的目标结节分割区域进行手动调整。手动调整的具体内容包括：逐层检查计算机给出的肺结节分割的轮廓线，确保结节在轴位、矢状和冠状位图像上均完整的包括于轮廓线内，并尽量排除邻近的正常结构，如血管、胸壁。调整满意后，肺结节软件自动计算出目标结节的体积V（mm3）、体积内平均CT值（Hu）。结节分割的示意见图1。从研究对象中剔除对调整后仍然不能满意分割的SSNs。利用体质量计算公式计算出SSNs的体质量，公式M=V×（A+ 1 000）/1 000，M为SSN体质量，单位为mg，V为SSN体积，单位为mm3，A为该SSN的三维平均CT值，单位为Hu[3]。体积及体质量测量相对差值（relative difference, RD）定义为RD=（X1-X2）/XAv，其中，X为同一观察医师两次体积及体质量的测量值，Av为该观察者两次重复测量的体积或体质量平均值。体积及体质量测量在观察者内及观察者间的变异度用RD的95%CI来表示。

图1 利用半自动体积测量软件分割CT轴位不同形状的亚实性肺结节

1.4 统计学处理方法 采用SPSS25.0进行数据分析。两变量间相关分析用Pearson相关性分析，两组间比较用配对t检验。一致性评价用组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）。可重复性用Bland-Altman法，变异度用RD的95%CI来表示。两变量RD间的差异性用Wilcoxon配对检验法评估。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SSNs的一般资料 共163个SSNs纳入研究，结节平均直径为8.4（4.0～14.8）mm，体积为220.0 （22.5～1 271.5）mm3，体质量为89.5（9.0～ 719.4）mg。其中PSNs共39个，NSNs共124个，见表1。

表1 SSNs的病理特征

2.2 2D和3D体积测量的重复性 2D体积测量方法观察者1、观察者2两次重复测量的ICC值分别为0.999、0.947。3D体积测量方法观察者1与观察者2两次重复测量的ICC值为0.999、0.999。2D和3D体积测量方法观察者1与观察者2体积测量的ICC值均为0.999。2D及3D体积测量方法相关系数为0.888（P＜0.001），见图2。2D体积测量方法中观察者1与观察者2间结节体积测量差异无统计学意义（t=0.206，P=0.837）。3D体积测量方法中观察者1与观察者2间结节体积测量差异无统计学意义（t=-1.316，P= 0.190）。2D与3D体积测量方法间结节体积测量的差异具有统计学意义（t=-7.409，P＜0.001）。

观察者1 内结节2D 体积测量方法RD 均值为-0.2%（95%CI=-25.1%～24.6%），观察者2 内结节2D体积测量方法RD均值为0.6%（95%CI=-22.0%～23.2%）；观察者1 内结节3D体积测量方法RD均值为-1.5%（95%CI=-16.7%～13.7%），观察者2内结节3D体积测量方法RD均值为-0.5%（95%CI=-14.8%～13.7%）；3D体积测量方法观察者内的可重复性更好。

观察者间2D体积测量RD均值为-0.8%（95%CI= -32.0%～30.3%）；3D体积测量RD均值为-0.7%（95%CI=-15.0%～13.5%），3D体积测量观察者间可重复性更好，见图3。

图3 结节体积测量Bland-Altman散点分布图

2.3 3D体质量测量的重复性 3D体质量测量方法观察者1、2 两次重复测量的ICC值均为0.999。观察者1与观察者2体质量测量的ICC值为0.999。观察者1内结节体质量测量RD均值为-0.1%（95%CI= -7.5%～7.2%）；观察者2内结节体质量测量RD均值为-0.2%（95%CI=-7.8%～8.2%）。观察者间体质量测量RD均值为-0.7%（95%CI=-11.0%～9.7%），见图4。3D测量方法体积和体质量测量在观察者1、2内的相关系数分别为0.89、0.92，差异有统计学意义（均P＜0.001）；在观察者间的相关系数为0.85，差异有统计学意义（P＜0.001）。3D测量方法体积和体质量测量在观察者内和观察者间的RD差异无统计学意义（P=0.535，0.398，0.080），见表2。

表2 SSNs的3D体积和体质量测量间变异度差异

图4 3D结节体质量测量方法Bland-Altman散点分布图

3 讨论

SSNs在临床工作中非常常见，良恶性SSNs的鉴别尤其重要，而体积及体质量变化的评估是衡量生长的重要依据。本研究发现利用商业可用半自动肺结节分割软件进行体积和体质量测量有较好的观察者内及观察者间重复性，可以较好地应用于随访CT中SSNs生长的监测。

2D体积测量方法由于方便、易获取，为临床工作中常用的SSNs大小测量方法。在本研究中3D体积测量方法RD的95%CI几乎是2D测量方法的1/2，因此，3D体积测量方法具有更高的观察者内及观察者间可重复性，能更准确地评估SSNs的生长，本研究的结果与以往的研究结果一致[8-9，11-12]。此外，在临床工作中RD的95%CI上限可设定为结节是否生长的界限，以往的研究推荐结节体积变化率≥25%可认为结节出现生长[13]，本研究中2D及3D体积测量方法的95%CI均在25%以内，和以往的研究一致[13-14]，可见两种体积测量方法均可以运用于SSNs体积的监测，但3D体积测量方法较2D体积测量方法拥有更高的可重复性。刘慧婷等[9]的研究中利用GE AW4.6工作站的高级肺结节分析软件 （advanced lung analysis, ALA）对SSNs体积进行重复性研究，在他们的研究中，3D测量方法的观察者间95%ICC为-17.9%～19.4%，大于本研究结果（95%ICC为-15.0%～13.5%），分析可能原因是使用的结节分割软件不同造成。在结节分隔结果的调节上，ALA虽然可以对分割不满意结节进行手动调节，但是调节的方式与本研究不同，ALA是通过调节工作站给定的一个正方体的容积大小，让其能完整的包括目标结节，分割结果可能无法真实反映部分目标结节复杂的形态特征，而造成观察者间一致性区间稍大。本研究则是通过操作者逐层手动勾画结节的轮廓，达到对不满意分割结节的手动调节。因此，为了保证研究的准确性，推荐使用Syngo Via VB10工作站（Siemens Healthcare）的商用半自动肺结节分割软件作为SSNs生长研究的容积定量工具。

已有的研究发现，体质量能同时反映随访中恶性SSNs体积及密度的变化并量化其生长特性，在随访过程中单纯的体积测量对于早期和精确检测SSNs生长存在局限性，因为部分SSNs生长表现为结节CT值的增加或其内新出现实性成分而没有同时检测到体积的增加[3，15]。由于SSNs可能在不同的维度上发生变化，相较于使用CT值和体积两种不同单位的变量进行比较，体质量则是使用唯一的体质量值进行比较，可以更方便和准确地反映目标结节的生长情况。在本研究中，SSNs体质量测量最大变异为20%，因此可以认为，大于20%的体质量增长可以被可靠地识别为真正的结节体质量增长。本研究与KIM等[8]的研究结果近似，但较刘慧婷等[9]的研究的观察者间一致性范围更小，主要原因还是归结于使用的结节体积分割软件不同引起。本研究使用的分割软件和KIM等[8]的研究使用的是同一厂家研发的半自动肺结节分割软件，尽管版本不同，但是通过手动勾画不满意结节的轮廓达到手动调节的原理是相同的。因此，本研究认为关于SSNs体质量的研究结论只限于和使用同一版本分割软件的研究对比及推广。

HOOP等[3]关于体积及体质量测量方法一致性研究发现，体质量测量与体积测量在变异度上具有明显差异性，而本研究结果与其不一致。分析原因为在HOOP等[3]的研究中，CT值测量运用的是人工2D CT值测量方法，即在2D轴位CT图像中，在结节中心区域设置感兴趣区来测量结节的CT值。事实上部分SSNs是一个3D类球体结构，3D空间里SSNs不全是均质的，因此2D层面测量的CT值不能全面地描述SSNs的平均CT值，并且随着感兴趣区的位置的变化，可能出现较大差异。但本研究结果与KIM等[8]的研究结果相一致，本研究和KIM等[8]研究的共同点是CT值的测量均采用的是3D测量的方法，即通过软件自动或半自动分割出结节的容积，然后分析容积内结节的平均CT值，最后带入体质量计算公式计算出结节的3D体质量。因此，建议在以后关于SSNs的生长预测的研究中使用基于结节容积的3D体质量测量方法。

本研究仍然存在一定局限性。首先，采用的是回顾性研究方法，CT数据来自不同的CT协议，无法规避扫描参数等因素对SSNs测量重复性的影响。其次，本研究结果仅对使用相同的特定商业软件有效。因此，本研究的结果不能转移到其他商业体积分割软件包。最后，参与本研究的患者中PSNs的数量很少。未来需要对更多PSNs进行进一步研究。

相较于单纯比较的体积及CT值变化，体质量可以更全面地反映亚实性肺结节的生长，目前商业可用半自动肺结节分割软件在亚实性肺结节的体质量和体积测量中具有较好的重复性，推荐作为亚实性结节生长研究的首选测量方式。