复方苦参注射液联合奥施康定在伴中重度癌痛的晚期姑息性治疗患者中的应用效果分析＊

王慧娜 杨彦伟 张 静 李 月

河南大学第一附属医院药学部静配中心 (河南 开封 475000)

晚期癌症患者在治疗过程中不仅对家属生活产生严重影响，且其病灶以及抗癌治疗所致疼痛也将对患者自身造成焦虑、沮丧等负性情绪[1]，使其精神与身体均遭受着巨大折磨。因此，在伴有中重度癌痛的晚期癌症患者中，采用三阶梯药物进行有效的镇痛是姑息性治疗的重要措施之一[2]。奥斯康定是一种半合成Opioids类镇痛药，其不良反应众多且部分癌症患者不耐受[3]，临床研究需找寻联用疗法来达到有效缓解患者疼痛的目的。复方苦参注射液作为中成抗癌药物，其抗肿瘤效果已获得临床共识[4]，但在缓解晚期癌症患者癌痛方面尚无定论。基于此，本文旨在探讨复方苦参注射液联合奥斯康定治疗晚期癌症患者中重度癌痛的疗效，已取得较好效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2022年5月本院收治的晚期恶性肿瘤患者62例为受试对象，按照随机数字表法将其分为研究组和对照组各31例。

纳入标准：经病理及影像学确诊为晚期恶性肿瘤[5]；此前3个月未接受放疗或化疗；遵循癌痛三阶梯用药原则，对Opioids类药物无过敏症状；预计生存期在3个月以上；认识清晰，可以配合治疗及各项量表评估。排除标准：非癌变重要脏器功能不全；患有感染性疾病；不能进行口服和肠梗阻患者。研究组患者男20例，女11例；平均年龄为(62.14±6.12)岁；肿瘤类型：肺癌6例，乳腺癌5例，宫颈癌4例，胃癌6例，肝癌4例，结肠癌3例，其他3例。对照组患者男18例，女13例；年龄(62.31±6.24)岁；肿瘤类型：肺癌5例，乳腺癌6例，宫颈癌6例，胃癌4例，肝癌4例，结肠癌3例，其他3例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组患者均自愿签署知情同意书。

1.2 方法两组患者均接受姑息性治疗，常见的姑息性治疗方案有疼痛控制、营养指导、睡眠干预、心理干预、新发症状处理等[6]。对照组给予奥施康定(通用名：盐酸羟考酮缓释片，生产企业：萌蒂制药有限公司，规格：10mg，国药准字：J20140125)20mg片吞服，不得掰开或嚼碎，1次/12h，疗程为1周。研究组给予奥斯康定(奥施康定用法同对照组)联合复方苦参注射液(生产企业：山西振东制药股份有限公司，规格：5mL＊4，国药准字：Z14021231)20mL以250mL生理盐水稀释后进行滴注，1次/天，滴入速度每分钟40～60滴，全身用药以总量200mL为一个疗程合治疗前后及治疗中检测血常规，肝肾功能及心电图。两组均可连续使用2-4个疗程，视具体情况而定，统一于治疗3d及1周后观察各项指标。

1.3 观察指标①评估两组患者镇痛疗效，记录治疗期间每日爆发痛的次数和爆发痛感强度[7]以一周内每日用药后，爆发痛次数为0，无痛感为完全缓解(complete remission, CR)；以爆发痛次数和痛感明显降低，不影响生活质量为部分缓解(partial remission,PR)；以爆发痛次数和痛感降低，影响睡眠时为轻度缓解(many remission, MP)；以痛感没有改变为无效(no remission，NR)；疼痛控制总有效率=(CR+PR+MP)/总例数×100%。②采用视觉模拟法疼痛评分标准(VAS)评估[8]：0分为不痛，1-3分为轻度疼痛，4-6分为中度疼痛，7-10分为重度疼痛。③记录两组患者治疗前后躯体及心理症状，采用中国版记忆症状评估简表(MSAS-SF)评估，该量表从患者躯体及心理症状痛苦得分、症状数量等5个维度做出评价：该量表中文版的Cronbch's α系数为0.84～0.91，是我国癌症患者评价躯体及心理症状的重要参考之一[9]。评价患者躯体和心理症状，进行综合评估，赋值方法：根据困扰程度及发生频率计为1～4，数值越大，困扰程度越重，频率越高。躯体症状评分为躯体症状(眩晕、食欲不振等12个维度)的平均分；心理症状评为心理症状(神经紧张、烦躁等4个维度)和躯体症状(难以入睡、难以集中精神)的平均分，评分越低，躯体及心理症状越不明显。④记录两组患者血清疼痛因子水平,于治疗前及治疗1周后，嘱患者至少空腹8小时后清晨抽取其静脉血5mL，于低温环境下充分凝血后，置于3000r/min速率离心机处理10min，分离上清液；采用ΒK-400全自动生化分析仪检测下列指标在血清的浓度：5-羟色胺(5-HT),前列腺素E2(PGE2)和β-内啡肽(β-EP)。⑤观察两组患者治疗期间用药安全性，记录1周内出现的药物不良反应。

2 结 果

2.1 两组患者镇痛疗效比较治疗3d时，研究组中有3例CR，8例PR，14例MR，6例NR，总有效率为80.65%(25/31)；对照组中有3例CR，7例PR，9例MR，12例NR，总有效率为61.29%(19/31)；差异无统计学意义(χ2=2.047，P=0.153)。治疗7d时，研究组中有7例CR，14例PR，8例MR，2例NR，总有效率为93.55%(29/31)；对照组中有3例CR，7例PR，12例MR，9例NR，总有效率为70.97%(21/31)；研究组疗效高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.391，P=0.036)。

2.2 两组患者疼痛程度、躯体及心理症状比较治疗前，两组VAS评分、MSAS-SF评分比较均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者VAS评分、MSAS-SF评分均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者VAS、MSAS-SF评分比较(分)

2.3 两组患者血清疼痛因子比较治疗前，两组患者5-HT、PGE2、β-EP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗一周后，研究组5-HT、PGE2水平均低于对照组，β-EP水平高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床镇痛指标比较

2.4 两组患者不良反应比较治疗1周内，研究组出现恶心呕吐3例、便秘2例、排尿困难3，其他1例，总发生率29.03%(9/31)。对照组出现恶心呕吐2例、便秘2例、排尿困难2例，其他1例，总发生率为22.58%(7/30)。研究组不良反应多于对照组，差异无统计学意义(χ2=0.084，P=0.772)。

3 讨 论

晚期恶性肿瘤病人的主要临床表现之一是疼痛，发生癌性疼痛者可达所有晚期癌症患者的八成及以上，且癌性爆发痛(breakthroughcancerpain，ΒTcP)在癌痛患者中占比极大[10]。ΒTcP不仅对癌痛患者生活产生严重负面影响，还将降低其生活品质并增加医疗费用，使患者产生抑郁，沮丧等不良情绪，有研究显示，八成左右的晚期癌痛患者可能发生抑郁[11]，且疼痛临界值受到不良情绪影响将进一步降低，相同强度的疼痛可产生更强的不适感，从而造成恶性循环。

临床已针对晚期癌症患者癌痛治疗用药获得共识，当非甾体抗炎药与其他镇痛药无法缓解晚期癌症患者癌痛时，Opioids类药物可有效缓解重度癌痛，其中奥施康定是常用的Opioids类药物，根据奥施康定药代动力学研究，该药品经口服可获得高达87%的有效利用率，由于其代谢半衰期较长，血药浓度维持在有效范围更持久[12]，且个体差异小，但其不良反应也较为明显如便秘，恶心，呕吐，排尿困难，多汗，嗜睡、食欲不振等。有研究显示奥施康定可以改善严重抑郁症，治疗前87.8%的癌痛患者存在抑郁状态，且73.2%的患者有不同程度焦虑状态，但在治疗后抑郁发生率仍然高达63.4%，焦虑发生率为51.2%[13]。可见Opioids类制剂治疗后仍未能改善其抑郁/焦虑状态。近年来，在临床上有研究证实，从中药苦参中提取出来的苦参碱所制成的复方苦参注射液具有多项抗肿瘤作用，其可以介导线粒体凋亡通路达到杀灭肿瘤细胞的目的，细胞周期滞涩于G1期从而抑制细胞增殖，诱导细胞自噬和抑制致癌因子的表达[14-15]。；同时苦参碱可提高细胞免疫功能，具有良好免疫调节作用，对提高患者身体各项机能、缓解疼痛、改善造血功能、局部止血及改善营养不良等症状均可产生突出疗效，可以显著提高晚期癌症患者身体素质[16-18]。本研究中，两组患者的镇痛疗效在3d时，研究组低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)；7d时，研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。这表明在治疗初期，奥施康定起主要作用，而复方苦参注射液有良好的长效镇痛作用，可以协同奥施康定改善患者身心症状。究其原因，有研究显示，将复方苦参注射液与其他抗癌药物联合使用时，表现出良好的协同作用。两种药物联用时对癌细胞的增殖抑制率提高2倍以上，虽抑制了骨髓增殖期的造血细胞，但不损伤静止期的骨髓干细胞[19]，可以持续改善患者身体状况。本研究中两组患者VAS评分、MSAS-SF评分均明显下降，且研究组低于对照组，此外研究组镇痛总有效率为96.77%，明显高于对照组的77.42%。提示复方苦参注射液联合奥施康定治疗晚期癌症伴中重度癌痛相较于单用奥施康定可取得更好疗效，对改善其疼痛程度、躯体及心理症状有积极意义。究其原因，有研究显示，抗癌活性成分苦参碱可减少中枢NO的的产生和抑制Ca2+内流，从而抑制中枢对疼痛的反应[20]。在药物治疗，清除其毒副反应主要靠肝细胞代谢，亏神剑在患者体内逐渐形成高血药浓度，增强解毒作用，保护肝细胞，从而提高患者身体素质[21]。5-HT和PGE2主要在中枢神经传递伤害性信息，以调节痛觉神经敏化；β-EP可特异性结合吗啡受体，同吗啡协同发挥镇痛效果[22]，三者作为疼痛因子均可反映癌痛患者疼痛机制。本研究中，研究组治疗后5-HT、PGE2水平均低于对照组，β-EP水平高于对照组。这表明复方苦参注射液联合奥施康定的治疗方式可提高晚期癌症伴中重度癌痛患者主观神经痛阈值，降低痛觉神经敏化。推测其原因，肿瘤引起疼痛的原因与疼痛因子有关，复方苦参注射液可抑制肿瘤生长和转移所产生的疼痛因子，从而产生镇痛作用[23]。此外，本研究显示两组患者不良反应差异不大，表明复方苦参注射液副作用少，安全性高。究其原因，苦参碱通过切断脂多糖途径，对小胶质细胞表达致炎物质进程起到阻碍作用，进而降低炎症反应和自由基，还可以诱生人白细胞产生的α-干扰素，发挥抗菌抗炎扩血管等多项作用[24]。

综上所述，对于患有中重度癌痛的晚期癌症患者，复方苦参注射液联用奥施康定可取得良好疗效，可有效减少患者疼痛感、躯体及心理症状，调节疼痛因子表达与神经痛阈值，降低痛觉神经敏化，对改善患者预后有重要意义。