T细胞因子在慢性自发性荨麻疹中作用的研究进展

赵 玥,焦晴晴,钱齐宏

(苏州大学附属第一医院皮肤科,江苏 苏州 215006)

慢性自发性荨麻疹(CSU)是指由于已知或未知原因,自发出现风团、血管性水肿或两者兼有>6周。实验室检查可呈现出血清免疫球蛋白E(IgE)值低,外周血嗜碱性粒细胞减少或无,并且可查到抗FcεRIα及抗1gE功能性自身抗体等情况[1]。根据CSU风团皮肤中发现的白细胞介素(IL)-4和患者血浆中发现的IL-17等,发现了T细胞因子参与CSU发病的证据。此外,靶向T细胞因子治疗药物的有效性已被证实。但鉴于目前CSU中尚未发现特定类型的T细胞因子,故本文将对与慢性自发性荨麻疹发病相关的T细胞因子进行综述,并通过分析作用机制和探讨治疗机制,以期为临床医师和相关科研工作者认识慢性自发性荨麻疹提供参考。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1 T细胞因子在CSU中作用的相关研究

T淋巴细胞是细胞免疫系统中的主要效应细胞,它主要发挥着产生细胞因子功能。根据细胞异质性可分为Th1、Th2、Th17、Th9、Th22、调节T细胞(Treg)、辅助滤泡性T细胞(Tfh)和滤泡调节性T细胞(Tfr)等等,因此,构成了T细胞因子网络中,而参与着各种各样的自身免疫反应,以下将具体讨论各类T细胞因子在CSU中的作用及相关机制,见表1。

表1 CSU发病中T细胞的直接证据

1.1Th1细胞因子:Th1主要产生干扰素(IFN)-γ、IL-2、肿瘤坏死因子(TNF)-α等促炎因子,因此在53%的血液中检测到IFN-γ[2];在皮肤中检测到高表达的IL-2和TNF-α,均说明了Th1细胞因子参与CSU炎性反应的过程,而该过程IL-2依赖于JAK-STAT信号通路[3],TNF-α则是通过增加循环中sTNF-R1和sTNF-R2浓度而激活参与CSU的通路[4]。此外CSU疾病易感性的增加,也与DNA中IL-2单核苷酸多态性有明确关系[5]。

1.2Th2细胞因子:IL-4和IL-5作为Th2细胞代表性的细胞因子,它们在风团皮肤中增加,一方面可维持Th2免疫通路,另一方面可促进活化T细胞诱导的IgE合成和FcεRIα的表达[6]。此外在CSU患者血液及皮肤组织中均检测出的高水平IL-6,这可能与sgp130上调产生的补偿机制有关[7]。另外由于组织损伤及病原体识别作用,Th2反应也可由IL-33、IL-25及胸腺基质细胞生成素(TSLP)引起,且在小鼠实验中已经证实了其广泛的促炎作用,因此在CSU中不难发现IL-33、IL-25、TSLP的增加[8]。因此,可以认定Th2细胞因子通过参与肥大细胞活化、促炎及血管渗漏等过程而作用于CSU。

1.3Th17细胞因子:而研究IL-17的高表达,强调了T细胞介导记忆功能而发挥细胞毒作用,并且有研究表明该过程是通过信号素(Sema)5A驱动了T细胞及NK细胞增殖并增加IL-17的分泌[9],因此可以肯定Th17细胞因子在CSU中的作用。另外,在Th17细胞中起维持、存活和激活作用的IL-23,在CSU血清中也呈现升高态势,该机制可能是通过直接诱导IL-17产生和募集早期的中性粒细胞,从而引发对病原体损伤或早期炎性反应的免疫反应[10]。

1.4Th9细胞因子:Th9细胞因子IL-19在Jak1刺激可诱导Th17细胞增殖[11],从而通过Th17细胞发挥致病作用。另外在Feng等人建立的小鼠模型中发现了IL-9可激活JAK/STAT信号通路,促进CSU发育[12]。

1.5Th22细胞因子:通过Chen等[3]人对CSU患者的血清研究,发现Th22相关细胞因子(IL-22)在自体血清皮肤试验(ASST)阳性患者中表达水平升高,且整体细胞因子水平在皮肤点刺试验(SPT)阳性患者中有显著丰富度。

1.6Treg细胞因子:罗浩杰等[13]人通过比较同组CSU活动期血清TGF-β和IL-17、IL-21的水平,证明了Treg细胞因子与CSU有关,具体机制可能是由于TGF-β诱导Treg细胞表达Foxp3并抑制RORγt,进而抑制Th17细胞分化的结果。

1.7Tfh细胞和Tfr细胞因子:已知,Tfh细胞和Tfh/Tfr比率在CSU中循环中增加且与疾病活动度相关,该结果是通过与Tfh细胞的伴随表达激活生发中心,形成活化B细胞,Tfr细胞则与IL-21抵抗从而限制Tfh细胞发挥作用[14]。

然而我们并不知道这些T细胞因子在CSU中发挥的具体作用,但随着更多的细胞因子的发现,T淋巴细胞因子网络交织交融在CSU中作用显得极为明确,如IL-1β不仅可以参与Th1、Th17细胞的扩增,还能诱导Treg细胞下调[15];因此了解T细胞因子治疗或是预防CSU也迫在眉睫。

2 T细胞因子相关CSU治疗机制

2.1环孢素:作为免疫调节性药物的环孢素(CsA),其治疗CSU机制依赖于:抑制钙调神经磷酸酶活性,从而导致IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α及其他炎性细胞因子的产生受损[16],以抑制活化T淋巴细胞。

2.2奥马珠单抗:奥马珠单抗作为第一个获批用于治疗H1症状持续存在的CSU患者的药物,Rauber等人[17]通过对其治疗前后T细胞因子频率的检测,发现首次治疗后IL-10、IL-31、IFN-γ分泌即减少,且此类细胞因子与CSU临床改善相关。

2.3潜在治疗方法:目前针对CSU的靶向药物包括正进行临床试验的canakinumab(抗IL-1)、以及被证实有效的抗IL-5 mAb、抗IL-4/IL-13mAb等[18]。此外间充质干细胞(MSCs)替代疗法,通过抑制Th1、Th2、Th17细胞因子,激活Treg细胞,可能成为治疗难治性CSU另一有效方法[19]。

3 讨论

目前有关T细胞因子在CSU发病机制中的研究仍在继续,从图中也可发现多种细胞因子在皮肤活检及血液中的表达增加,如IL-4、IL-5、IFN-γ等,由此可以直观地总结出在CSU患者中混合T细胞因子模式的存在,其机制包括但不限于细胞因子间的炎性通路激活、诱导炎性介质活化及基因表达调控等,但与CSU亚型、活性、病程及预后之间的相关性仍有待进一步研究。同时,部分T细胞因子,如IL-1、IL-8、IL-13、IL-15及IL-21在CSU中的作用尚不充分,但仍有可能影响未来生物疗法的研究。同时现有的慢性自发性荨麻疹的治疗中也可以发现大量T细胞因子的影子,如环孢素和奥马珠单抗治疗可降低细胞因子水平,T细胞因子相关免疫制剂的应用,间充质干细胞改变T细胞因子水平的前景等。因此,尽管T细胞因子的具体作用机制尚未明确,但是通过讨论T细胞因子在CSU中的贡献,奠定了T细胞因子作为CSU靶向治疗的基础。