雷公藤联合他克莫司治疗特发性膜性肾病的Meta分析

刘艳石,任 花,黄金娟,张宝柱,贾晓颖

(1.天津市宁河区中医医院肾病科,天津 300000;2.天津市宁河中医医院针灸科,天津 300000)

特发性膜性肾病(IMN)又叫原发性膜性肾病,是排除继发因素(如风湿类疾病、病毒性肝炎、恶性肿瘤等)后的膜性肾病。近些年多地流行病学调查提示IMN 发病率正在逐渐增加,甚至有年轻化趋势[1-2]。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)为临床治疗IMN 提供了指导性意见,其中他克莫司方案由于其具有仅需口服用药使用方便,患者医从性好的优点在临床得到了较为广泛的应用,但是该方案也存在复发率和治疗费用均较高的不足[3],国内医生一直为解决这个难题寻找解决方案。由于近几十年雷公藤治疗各类型肾炎取得了良好的临床疗效,积累了大量的临床数据,所以雷公藤联合他克莫司治疗特发性膜性肾病成为国内医生的试探性选择。本研究对雷公藤联合他克莫司治疗IMN的临床报道进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1文献检索策略:中文数据库检索中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献数据库,英文数据库检索Pubmed、Cochrane数据库。本次研究经过本院医学伦理委员会同意,检索年限为建库至2021年12月31日。中文检索词包括“雷公藤多甙”“雷公藤多苷”“雷公藤总苷”“雷公藤”;“他克莫司”;“特发性膜性肾病”“原发性膜性肾病”;“随机对照试验”“随机对照实验”“随机对照研究”。英文检索词“Tripterygium glycosides”“Tripterygium wilfordii”“Tacrolimus”“Idiopathic Membranous Glomerulonephritis”。检索方式为主题检索与自由词检索相结合。

1.2文献纳入标准:①研究类型:随机对照试验,可不受盲法限制。②研究对象:成人肾穿刺诊断为膜性肾病,并且排除风湿类疾病、肿瘤、病毒感染等继发因素。③干预措施:在基础支持治疗的基础上,实验组免疫抑制剂给予雷公藤联合他克莫司治疗,对照组单纯给予他克莫司治疗。④结局指标:完全缓解率(24 h尿蛋白定量<0.3 g或尿蛋白/肌酐<300 mg/g的患者比率),总缓解率(24 h尿蛋白定量下降>50%的患者比率),24 h尿蛋白定量,血清白蛋白,血肌酐。

1.3文献排除标准:①非原发性膜性肾病。②研究对象<18周岁。③非随机对照试验。④重复发表、实验时间<6个月、无法完整提取数据的文献。

1.4文献的筛选和数据资料提取:应用NoteExpress软件查重检索的文献,去除综述、会议、毕业生论文等文章,然后进行人工筛选,由两名研究者独立阅读文章按照文献纳入标准选取文献,对于有分歧的文章引入第3个研究者商讨决定文章取舍。提取资料内容包括一般资料如文章标题、作者、发表年限等,研究方法包括分组方法、干预措施等,观察指标包括完全缓解率、总有效率、24 h尿蛋白定量、不良事件等。

1.5纳入文献的质量评价:在Review Manager软件中采用Cochrane系统评价的偏倚风险评估工具进行评估,包括以下几个方面:①随机序列的生成偏倚;②分配隐藏偏倚;③实施偏倚;④测量偏倚;⑤随访偏倚;⑥报告偏倚;⑦其他偏倚。

1.6统计学方法:采用RevMan5.3软件进行统计学分析。对于二分类资料采用相对危险度(RR)和 95% 可信区间(CI)表示,连续性资料采用标准化均数差(SMD)及 95%CI表示。各组的异质性采用χ2检验评估:若P>0.1且I2<50%,表示研究间异质性较小可采用固定效应模型进行分析;若P≤0.1或I2≥ 50%,则表明研究间异质性明显,采用随机效应模型进行分析;若P>0.1且I2>90%,表明研究间异质性过大,不能进行Meta分析。

2 结果

2.1文献检索与筛选流程:检索共获取文献55篇,通过NoteExpress软件查重获取文献43篇,通过阅读标题摘要原文排除会议、学位论文、综述等文章后获取文献35篇。阅读全文按照文献纳入标准排除非随机、数据不完整、研究对象为未成年人等后获得文献6篇,最终纳入文献6篇。

2.2纳入文献基本特征:本研究纳入6篇文献研究对象均为中国人群,报道的研究为前瞻性随机对照实验,研究时间跨度为2010年1月～2018年9月。纳入研究患者总数413例,其中试验组205例,对照组208例。在6个实验研究中,试验组免疫抑制剂均为雷公藤联合他克莫司方案,对照组免疫抑制剂均为他克莫司方案,两组均以激素治疗为基础,疗程为6～12个月。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3纳入文献的偏移风险评价:纳入的6个研究均提及“随机”字样,其中2篇采用随机数字表法,1篇采用奇偶随机法,1篇采用简单随机法,2篇未提及具体随机方法。6个研究均未提及盲法,但研究数据完整,未提及是否有选择性报告及其他偏倚,具体可见图1。

图1 方法学质量评价图

2.4Meta分析结果

2.4.1完全缓解率:纳入研究6项,试验组205例,对照组208例,各研究间不存在异质性(P=0.69,I2=0%),采用固定效应模型[RR=2.02,95%CI=(1.57,2.59),P<0.01],提示试验组的完全缓解率显著优于对照组。结果见图2。

图2 完全缓解率比较森林图

2.4.2总缓解率:纳入研究6项,试验组205例,对照组208例,各研究间不存在异质性(P=0.51,I2=0%),采用固定效应模型[RR=1.28,95%CI=(1.15,1.41),P<0.01],提示试验组的总缓解率显著优于对照组。结果见图3。

图3 总缓解率比较森林图

2.4.3不良反应发生率:纳入研究5项,试验组159例,对照组162例,各研究间不存在异质性(P=0.32,I2=14%),采用固定效应模型[RR=1.01,95%CI=(0.54,1.91),P=0.97]提示试验组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结果见图4。

图4 不良反应发生率比较森林图

2.4.424 h尿蛋白:纳入研究6项,试验组205例,对照组208例,各研究间存在异质性(P=0.001,I2=75%),尚在可接受范围内采用随机效应模型[MD=-1.19,95%CI=(-1.37,-1.00),P<0.01],提示试验组24 h尿蛋白定量下降优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见图5。

图5 24 h尿蛋白比较森林图

2.4.5血浆白蛋白:纳入研究3项,试验组112例,对照组115例,各研究间不存在异质性(P=0.30,I2=16%),采用固定效应模型[MD=4.94,95%CI=(4.12,5.76),P<0.01],试验组血浆白蛋白高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见图6。

图6 血浆蛋白比较森林图

2.4.6血肌酐:纳入研究5项,试验组173例,对照组176例,各研究间存在异质性(P<0.01,I2=90%),采用随机效应模型[MD=-2.18,95%CI=(-10.54,6.18),P=0.61],两组血肌酐比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见图7。

图7 血肌酐比较森林图

3 讨论

近些年的研究表明IMN是一种自身免疫性疾病,自身抗体与足细胞上的靶抗原结合,在基底膜外侧形成原位免疫复合物激活补体,诱发炎症反应从而引起足细胞损伤导致尿蛋白[9],病理特点表现为肾小球基底膜外脏层上皮细胞下免疫复合物形成,同时伴肾小球基底膜弥漫性增厚[10]。免疫病理学检查呈现IgG和补体C3沿肾小球毛细血管细颗粒状、高强度沉积[11]。随着研究的深入目前已经发现了多种靶抗原,如中性肽链内切酶(NEP)、M-型磷脂酶A2受体(PLA2R)、血小板反应蛋白7A域(THSD7A)等。目前针对PLA2R抗体的检测已在临床上得到广泛应用,该抗体水平与蛋白尿的严重程度相关,持续的高滴度抗体常提示难以缓解的蛋白尿[12],所以通过免疫抑制治疗控制和阻断IMN相关抗体的生产是治疗IMN的关键。

目前国际肾脏病改善组织(KDIGO)给出的免疫抑制方案中,他克莫司在临床得到了广泛应用,他克莫司通过抑制钙调磷酸酶的活性发挥免疫抑制作用,可直接抑制T细胞活化及IL-2等细胞因子的合成,而且还可以通过干预树突细胞的成熟及其抗原呈递等功能间接发挥免疫调节的作用[13]。虽然他克莫司具有很好的免疫抑制作用,但仍有部分患者出现缓解不良和易复发等现象,所以多靶点免疫抑制治疗成为难治性肾病综合征的选择。在中国临床得到广泛应用的雷公藤具有很强的免疫抑制作用,其机制主要是通过抑制T细胞活化及诱导其凋亡、诱导树突状细胞(DC)凋亡、抑制DC成熟和抗原提呈功能等多种方式实现[14]。他克莫司和雷公藤两者免疫抑制的作用靶点和机理不同,联合应用起到多靶点免疫抑制目的,本Meta分析也证实两者联合应用具有更加的临床疗效,而且不良反应没有明显差异。

本Meta分析还存在以下几点不足之处:①纳入的6项随机对照研究病例数均较少,且均为国内病例。②纳入文献均未提及分配方式及盲法情况,产生偏移的可能性较大。③完全缓解的评价标准存在差异,但在可接受范围内。④由于血浆白蛋白和血肌酐存在组间差异较大,没有纳入全部文献做Meta分析。

综上所述,本研究显示雷公藤联合他克莫司多靶点治疗IMN的临床缓解率更高的结论,而且不良反应并没有增加,对于难治性IMN可参考应用,为临床治疗提供了更多的解决方案。同时有待于临床数据的不断汇总和高质量的临床研究出现,为他克莫司联合雷公藤的多靶点治疗IMN提供更多的证据支持。