头孢菌素类药物致药物性肝功能异常与肝损伤的危险因素

姜悦垚,程琪宁 (吉林大学中日联谊医院,吉林 长春 130033)

药物性肝损伤(DILI)是指由各类药物和(或)其代谢产物乃至辅料所诱发的肝脏损伤[1-3]。DILI 目前已成为导致肝脏生化指标异常甚至肝脏损害的常见原因之一,无论既往有无肝脏基础疾病的人群均可出现。DILI进展至肝衰竭引起的死亡病例数量已位居世界第五位[4]。DILI 引发的健康问题越来越突出。引起DILI的药物很多,头孢菌素类药物较为常见。头孢菌素类药物由于具有广谱抗菌作用,药效强,药物稳定性好,高效低毒等优点,在临床细菌感染性疾病的治疗中得到广泛应用[5]。头孢菌素类药物所含药物种类较多,目前已发展到第四代,其临床应用范围不断扩大,应用频率不断提高,相应的不良反应也不断增多[6-7]。因此,分析头孢菌素类药物在临床使用中的致肝功能异常与肝损伤的相关危险因素,探究其产生的原因并给予针对性治疗和预防具有重要的临床意义。本文利用大样本的真实世界数据分析头孢菌素类药物致DILI发生情况及其影响因素。

1 资料与方法

1.1资料收集方法:使用临床药物不良事件主动监测与智能评估警示系统-Ⅱ(ADE-ASAS-Ⅱ)进行生化学诊断标准设置,并自动监测2021年1月1日～12月31日吉林大学中日联谊医院住院患者电子医疗信息。参阅电子病历信息对系统报警疑似DILI 病例逐一人工评价,并使用Roussel Uclaf因果关系评价法 (RUCAM) 逐一评分。排除标准为肝功能基值异常、病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝癌、恶性肿瘤肝转移等非药物原因导致的肝功能异常。本研究回顾性分析肝功能异常及肝损伤的发生情况及临床特征。

1.2肝功能异常及肝损伤分型标准:设置血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBIL)高于正常值上限系统报警。若上述指标增高至正常值上限2倍以内,称为肝功能异常。然后使用 RUCAM 评估患者,2名研究者对每个报警案例使用 RUCAM 评分,评分≥6 分患者直接纳入研究。评分 3～5分患者将提交给临床专家进行最终判断,以确定是否发生 DILI。<3 分患者直接排除发生了DILI。肝损伤类型的判断依据:“肝细胞型损伤”定义为单独的 ALT 升高≥2倍,或者 ALT 与 ALP 血清活性之比≥5。当单独的 ALP 升高≥2 倍时,或者当 ALT 与 ALP 的血清活性之比≤2时,则被定义为“胆汁淤积型肝损伤”。当 ALT 与 ALP 的血清活性之比 2 ～ 5 时,肝损伤称为“混合型肝损伤”。

1.3统计学方法:使用SPSS26.0统计软件进行χ2检验或Fisher 精确检验。为确定引起肝功能异常及DILI相关风险因素,采用单因素和多因素Logistic 回归分析。将单因素显著性小于0.1的风险因素纳入多因素逻辑回归。

2 结果

2.1肝功能异常危险信号挖掘:ADE-ASAS-Ⅱ共检测2021年使用头孢菌素类药物患者25 501例次,肝功能异常系统报警1 568例次。人工逐一评价后最终确定肝功能异常患者381例次。肝功能异常组有饮酒史、药物不良反应史、手术史、合并肝损伤药物服用史、有糖尿病和慢性肾病基础疾病史的患者比例与肝功能正常组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1。多因素逻辑回归结果表明手术史和合并肝损伤药物服用史是头孢菌素类药物致药物性肝功能异常的独立危险因素,见表2。

表1 肝功能报警异常患者基本信息[n(%)]

表2 肝功能异常患者的逻辑回归分析

2.2肝损伤危险信号挖掘:按照RUCAM量表对肝功能异常患者进行评分,最终评分结果纳入49例次肝损伤患者,其中肝细胞型[30例(61.22%),治愈13例,好转15例,未愈2例]、胆汁淤积型[16例(32.65%),治愈2例,好转10例,未愈4例]及混合型[3例(6.12%),治愈0例,好转1例,未愈2例],头孢菌素类药物主要导致肝细胞型肝损伤,三种分型中混合型预后最差,肝细胞损伤型预后相对较好。与肝功能异常非肝损伤患者比较,DILI患者>60岁、BMI≥24 kg/m2、用药时长>7 d比例更高,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 肝功能异常患者一般情况[n(%)]

3 讨论

大样本数据有助于发现更多风险,目前明确的风险因素是可以借鉴的。随着年龄的增长,一些药物引起肝功能异常甚至肝损伤的风险增加,但一些单药出现的特征未必代表整体趋势,本研究中年龄、性别和BMI作为风险因素可能仅存在于使用特定药物的人群,但住院患者使用头孢菌素类药物的肝功能异常风险在年龄、性别及BMI中无统计学差异。使用头孢菌素类药物患者是禁忌饮酒的,可能长期饮酒或有饮酒史是肝功能异常的危险因素。患者有手术史,术后可能出现免疫功能异常、感染等可能性。使用头孢菌素类药物用来预防感染时出现肝功能异常风险因素增高。Shen等[8]研究发现抗生素和心血管药物最有可能导致老年人发生肝损伤。可能的机制考虑为线粒体与细菌在基因和结构上有许多相似之处,故推测抗生素可能通过损害线粒体引起DILI[9-10]。本研究显示合并糖尿病和慢性肾病可能是诱发肝功能异常的危险因素。糖尿病患者往往口服多种降糖药物,比如吡格列酮有出现肝损伤风险;磺脲类降糖药物,比如消渴丸、格列类降糖药物,因人而已,部分患者口服后,尤其剂量较大时,可导致肝损伤[11-13]。肾炎会出现低蛋白血症,全身水肿和电解质紊乱及不同程度贫血,会增加肝脏负担,导致肝脏出现代谢异常的情况[14-15]。本研究显示手术史和合并肝损伤药物是头孢菌素类药物致药物性肝功能异常的独立危险因素。使用头孢菌素类药物治疗疾病的同时,如果患者合并多种慢性基础疾病或近期有手术史,临床医师应提高警惕,避免同时使用具有肝毒性药物,无法避免时应注意监测肝脏生化指标,一旦出现肝功能异常或临床症状,应立即停药,尤其针对超过60岁的老年患者,一旦发生肝功能异常,要重点监护。