复发性妊娠期肝内胆汁淤积症患者的发病特点及围产结局

胡文峰,马玉平,黄秀敏

(厦门大学附属中山医院,福建 厦门 361004)

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中晚期特有的一种疾病,发病机制尚不明确,以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常,但在分娩结束后,其瘙痒等临床症状及异常生化指标大多可快速消失及自行恢复至正常,在临床中常引起羊水胎粪污染、胎儿窘迫、早产、胎死宫内甚至死产等严重围产儿疾病,且有研究报道其复发率高达50%～70%[1],且具有家族聚集性及与ABCB4基因突变具有一定的相关性[2]。为此我国在中华医学会妇产科学分会产科学组指定的2015年版《妊娠期肝内胆汁淤积症的诊疗指南》[3]中将复发性ICP归为重度ICP,现就我院复发性ICP患者的发病特点及围产结局进行分析,以期对临床诊疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1研究对象:选取自2016年3月～2020年9月在我院规律产检并住院分娩被确诊为ICP的患者共405例,排除其中合并双胎、高血压、糖尿病、严重心脏病等影响生化指标及围生结局的患者,将其分为复发性ICP组(n=34),轻度ICP组(n=311)及重度非复发性ICP组简称重度组(n=60)。诊断标准:ICP的分度诊断标准严格参照2015年版《妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断标准》(特别指出2015年版指南》建议小于34周发病的ICP应归入重度ICP[3])。临床诊疗原则:在严格参照2015年版ICP诊治指南给予的孕期管理、治疗及终止妊娠方案基础上,结合患者病情个体化选择终止妊娠时机,尽可能避免人为早产。

1.2研究方法:统计分析复发性ICP组与轻度ICP组及重度非复发性ICP组在年龄、临床症状(瘙痒)、初诊孕周、生化指标上有无统计学差异,以及在围产结局,包括分娩孕周、早产率、出生体重及小于孕龄儿、新生儿Apgar评分、剖宫产率等方面有无统计学差异。

1.3统计学方法:采用SPSS 22.0统计学软件对临床数据进行分析。采用t及χ2检验。

2 结果

2.1三组基本资料比较:复发性ICP与轻度ICP、重度ICP组在临床瘙痒症状的发生率、年龄及是否高龄之间无明显差异(P>0.05)。三组在初诊孕周上具有统计学差异(P<0.05),其中重度ICP组初诊孕周最早,复发性ICP组次之,轻度ICP组初诊孕周最晚。

表1 三组患者基本资料比较[n(%)]

2.2三组患者初诊时生化指标比较:复发性ICP组与轻度ICP组、重度ICP组在初次诊断时其实验室指标[总胆汁酸(TBA)、丙氨酸基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、r-谷氨酰基转移酶(r-GGT)]均差异有统计学意义(P<0.05),其中复发性ICP组TBA值显著高于轻度ICP组,但明显低于重度ICP组;但在生化指标ALT、AST、r-GGT上,复发性ICP组数值却明显低于重度ICP组及轻度ICP组,且其均值在正常范围内。重度ICP组TBA、ALT、AST显著高于轻度ICP组,r-GGT无明显差异(P>0.05)。

表2 三组患者首次确诊时生化指标比较

2.3三组患者围产结局比较:复发性ICP组及轻度ICP组均与重度ICP组在分娩孕周、早产发生率、剖宫产率方面差异有统计学意义(P<0.05),复发性ICP组分娩孕周晚于重度ICP组、早产率及剖宫产率低于重度ICP组,而复发性ICP组与轻度ICP组相比差异无统计学意义(P>0.05)。复发性ICP组的羊水胎粪污染率方面显著高于轻度ICP组(P<0.05),与重度ICP组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。三组之间在新生儿出生体重、小于孕龄儿、Apgar评分、新生儿窒息率方面均差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 三组患者围产结局比较

3 讨论

ICP患者再次妊娠时复发率高,而复发性ICP患者具有更早发病、病情更重、妊娠结局更差的特点[4],因此对于ICP患者,再次妊娠时需警惕ICP再发,建议在孕早期即常规检测血清TBA、ALT、AST、r-GGT等血清学指标,或在孕妇出现无法用其他原因解释的皮肤瘙痒等症状时立即完善上述检测[4],一旦确诊,应参照《妊娠期肝内胆汁淤积症治疗指南》(2015)加强孕期监测与管理,确保母婴安全。

目前对ICP患者再次妊娠时胆汁酸等生化指标检测时间尚无统一定论。因此对于第一次妊娠期出现ICP的孕妇,再次妊娠早期如出现不明原因的皮肤瘙痒症状、黄疸等,需警惕复发性ICP的发生,尤其是在孕前已排除肝胆疾病的患者,需立即完善血清TBA、ALT、AST、r-GGT等指标的检测。本研究发现,复发性ICP患者,较轻度ICP患者具有更高的TBA值,而ALT、AST、r-GGT等指标则趋于正常,一旦确诊,立即参照指南制定个体化治疗方案,并加强孕期管理,警惕出现不良妊娠结局。

ICP最严重的不良结局是突发的不明原因的胎死宫内,其机制尚不明确,目前普遍认可的观点是由于高浓度的胆汁酸水平造成的胎儿心肌细胞损害及胎盘绒毛表面血管痉挛收缩造成的胎儿血流灌注量的下降所致的胎儿宫内急性缺氧,如不及时降低血清胆汁酸浓度,将最终导致胎死宫内[5]。Adrea G[6]等的研究中,曾报道一例孕10周被诊断为复发性ICP的患者,在孕27周时发生了胎死宫内。我国最新《妊娠期肝内胆汁淤积症治疗指南》(2015)提出所有确诊的复发性ICP全部按照重度ICP进行孕期管理,通过孕早期提前筛查、缩短筛查间隔时间来及时发现复发性ICP,并根据血清学结果调整用药方案及选择终止妊娠的时机。本研究说明复发性ICP经孕期严格管理,仍有较好的围产结局,在母胎监护稳定的情况下,可以尽可能延长孕周至足月,对有阴道试产意愿的患者,如无阴道试产禁忌,可在严密监护下试产。本研究发现复发性ICP组的羊水胎粪污染率方面显著高于轻度ICP组,可通过提前破水了解有无羊水胎粪污染来协助改善围产结局,降低新生儿窒息率等不良结局的发生。阴道试产中如一旦出现羊水胎粪污染、胎心异常、产程异常等情况,应及时助产终止妊娠或中转剖宫产终止妊娠。

近年来,越来越多的研究认为,ICP的发病继发于母体的血清胆汁酸(BA)稳态的异常,与机体的糖脂代谢异常相关。根据JIN等[7]的研究,高甘油三酯血症可被视为ICP的重要预测因子,妊娠中期的高三酰甘油(TG)与ICP的发病率显著相关。DANN等[8]研究认为,ICP患者与正常妊娠相比,存在脂质谱的改变(包括LDL-C、TC、HDL-C等的改变)。ICP患者的TG水平显著升高[9-10]。MARTINEAU等[11]的研究认为GDM的患者同时发生ICP的概率较高,而且与对照组相比,ICP患者的餐后血浆葡萄糖水平较高。最近报道 BA与葡萄糖协同作用可促进B细胞胰岛素的分泌[12-13],并通过FXR介导的途径诱导胰岛素调节的葡萄糖转运蛋白GLUT-4的表达[14]。这些稳态途径的破坏可能促进ICP患者的葡萄糖耐量降低。上述这些糖脂代谢在ICP的发病中的机制及作用,目前尚未得到充分的认识,需要继续在临床的研究实践中分析以期为ICP的管理提供新的思路,进而改善孕产妇的围产结局。