堪萨斯分枝杆菌肺病与胞内分枝杆菌肺病临床特征及预后分析

王玉香 胡秋萌 郑俊峰 邓国防 张培泽

堪萨斯分枝杆菌(Mycobacteriumkansassi)和胞内分枝杆菌复合群(Mycobacteriumintracellular)是临床最常见的慢生长非结核分枝杆菌[1],两者均可侵犯肺部导致非结核分枝杆菌肺病。近年来,越来越多的非结核分枝杆菌肺病被确诊和报道[2]。与肺结核相比,慢生长非结核分枝杆菌肺病在临床、影像表现上与肺结核有诸多相似之处,针对结核分枝杆菌有效的利福平、乙胺丁醇、氟喹诺酮类药物等也对其具有杀菌作用,但与快生长非结核分枝杆菌如脓肿分枝杆菌比较,慢生长非结核分枝杆菌有其自身特点,对药物的治疗反应也各有不同[1],增加了临床诊治困难。基于此,笔者回顾性收集深圳市第三人民医院收治的堪萨斯分枝杆菌肺病和胞内分枝杆菌复合群肺病患者临床资料,分析两种慢生长分枝杆菌肺病的临床特征及治疗转归,为慢生长非结核分枝杆菌肺病的诊治提供临床参考。

对象和方法

一、研究对象

采用回顾性研究方法,收集2017年1月至2021年1月深圳市第三人民医院收治的87例堪萨斯分枝杆菌肺病患者和285例胞内分枝杆菌肺病患者临床资料,整理并总结两种疾病临床特征及治疗转归。所有患者资料均经本院伦理委员会同意进行脱敏处理,不涉及患者隐私问题。

二、研究方法

1.诊断标准:所有患者均经2次痰液或者1次支气管肺泡灌洗液分枝杆菌培养阳性及菌种鉴定确诊。诊断标准均符合《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》[3]。

2.临床资料:从深圳市第三人民医院东软电子病历系统查阅患者病历资料,整理并记录患者的人口学特征(包括性别、年龄)、基础疾病(如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、风湿免疫性疾病等)、接受非结核分枝杆菌肺病治疗的患者和治疗方案(包括用药种类和疗程),以及痰菌阴转和药物不良反应情况等。其中,药物包括大环内酯类、异烟肼、利福霉素类、乙胺丁醇、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等。

3.相关定义:(1)胞内分枝杆菌肺病和堪萨斯分枝杆菌肺病治愈标准:痰菌培养阴转后继续治疗1年。(2)阴转:当患者非结核分枝杆菌痰培养从阳性转为阴性时即可认为患者阴转。

三、统计学处理

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析,计数资料以“例(百分率/构成比,%)”描述,组间差异的比较采用χ2检验,当患者总例数>40,至少1个理论频数<5时,采用连续性矫正卡方检验;当患者总例数<40,或者至少1个理论频数<1时,采用Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两种非结核分枝杆菌肺病患者人口学特征

堪萨斯分枝杆菌肺病患者以男性和青壮年(18～45岁)居多(81.6%和44.8%),胞内分枝杆菌肺病患者以女性和中老年(46～65岁)居多(67.4%和50.9%),两组在性别、年龄的分布差异均有统计学意义(P值均<0.001)。合并支气管扩张的堪萨斯分枝杆菌肺病患者(5.7%)明显少于胞内分枝杆菌肺病患者(33.7%),而合并间质性肺炎(5.7%)、慢性阻塞性肺疾病的比例(10.3%)均高于胞内分枝杆菌肺病患者(分别为0.7%和3.9%),差异均有统计学意义(P值均<0.05)。两组患者在其他特征方面的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。具体见表1。

表1 两组患者的基本资料

二、两种非结核分枝杆菌肺病患者治疗情况

75.9%的堪萨斯分枝杆菌肺病患者接受药物治疗,明显多于接受治疗的胞内分枝杆菌肺病患者(42.5%),差异有统计学意义(P<0.001)。接受治疗的患者中,堪萨斯分枝杆菌肺病患者主要使用乙胺丁醇、利福霉素类和异烟肼药物,而胞内分枝杆菌肺病患者主要使用利福霉素类、乙胺丁醇和大环内酯类药物;二者在使用药品构成方面的差异有统计学意义(P=0.009),尤其是两组使用大环内酯类、氟喹诺酮类、异烟肼患者的差异均有统计学意义(P值均<0.05),两组使用利福霉素类、乙胺丁醇、氨基糖苷类药物的患者差异均无统计学意义(P值均>0.05)。63.6%的堪萨斯分枝杆菌肺病患者和51.3%的胞内分枝杆菌肺病患者疗程少于1年,而疗程>1年的两组患者仅分别为19.7%和16.5%,两组患者的疗程差异无统计学意义。堪萨斯分枝杆菌肺病患者治疗组中实现痰菌阴转的患者(87.9%)明显多于胞内分枝杆菌肺病患者(59.5%),差异有统计学意义(P<0.001)。具体见表2。

表2 两组患者的诊治情况及临床转归

三、药物不良反应发生情况

两组患者治疗期间均未发生严重药物不良反应。16例(24.2%)接受治疗的堪萨斯分枝杆菌肺病患者发生了较轻微的药物不良反应,包括药物性肝损伤5例、药物性皮炎5例、胃肠道反应4例、下肢麻木1例、神经系统症状(头晕乏力)1例;38例(31.4%)接受治疗的胞内分枝杆菌肺病患者发生了较轻微的药物不良事件,包括药物性肝损伤20例、药物性皮炎7例、胃肠道反应5例、血细胞减少4例、神经系统症状(头晕乏力)1例、视神经损伤1例,两组比较差异均无统计学意义(P值均>0.05),具体见表3。两组患者不良反应均经护肝、提升白细胞、抗过敏、营养神经、护胃等对症处理后缓解。

表3 两组患者治疗中不良反应发生情况

讨 论

近年来,随着分子生物学等技术的进步,越来越多的非结核分枝杆菌肺病得以确诊。非结核分枝杆菌病主要累及肺部,在免疫缺陷患者如艾滋病、抗γ-干扰素抗体免疫缺陷综合征中均可累及全身多部位,如淋巴结、皮肤、软组织和骨骼,表现为全身播散性非结核分枝杆菌感染[4-5]。在我国,非结核分枝杆菌肺病的流行呈现出地理多样性,表现为由北向南、由西向东逐渐增加,以沿海及南部地区多见[6]。目前,尚未有全国性的针对每种非结核分枝杆菌肺病的流行病学数据,但从各地报道的非结核分枝杆菌肺病的流行情况看,我国导致非结核分枝杆菌肺病的主要病原体为胞内分枝杆菌和龟-脓肿分枝杆菌,以及鸟分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌[7]。其中,胞内分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌是两种常见的慢生长非结核分枝杆菌,两者均可引起相似的肺部损伤,但临床特征和治疗转归及结局均存在较大差异,因此,分析总结二病的临床资料,能更好地指导临床诊治。

既往研究认为,不同非结核分枝杆菌肺病人群存在年龄和性别差异,例如胞内分枝杆菌肺病主要见于中老年女性,而堪萨斯分枝杆菌肺病患者以中青年男性为主[8-11],与本研究发现堪萨斯分枝杆菌肺病以18～45岁青年男性为主,而胞内分枝杆菌肺病患者以45～65岁中年女性为主的结果基本一致。在结核病病史方面,两病中的大多数患者既往均无明确的结核病病史,提示这两种非结核分枝杆菌肺病可能均不是在陈旧性结核病的基础上发生的[12]。既往研究表明,鸟-胞内分枝杆菌复合群(Mycobacteriumavium-intracellularcomplex,MAC)在有结构性肺病,如囊性纤维化导致的支气管扩张的患者中更为常见[12-13],这可能是MAC致病性较弱,更容易侵袭有支气管扩张和慢性肺部结构损伤的患者;而堪萨斯分枝杆菌肺病患者多数无支气管扩张和其他明确的结构性肺病病史,而以呼吸道症状就诊为主[9],且多见于重工业区工作人员,低体质量指数、吸烟或者吸入粉尘是其相关影响因素[14-15]。这与本研究发现胞内分枝杆菌肺病患者合并支气管扩张者明显高于堪萨斯分枝杆菌肺病患者的结果一致,说明胞内分枝杆菌肺病可能与支气管扩张的关系更为密切[16]。因此,堪萨斯分枝杆菌和胞内分枝杆菌虽然都属于慢生长非结核分枝杆菌,但两者的毒力和发病机制均可能存在明显差异。

《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》[3]建议,在针对非结核分枝杆菌肺病治疗之前应争取获得包括利福平、大环内酯类药物的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果,但由于本院试剂的授权准入等原因,本研究并没有获得堪萨斯分枝杆菌和胞内分枝杆菌复合群的药敏试验结果,治疗方案的制定主要参考专家共识进行药物选择。本研究结果显示,75.9%的堪萨斯分枝杆菌肺病患者接受了抗非结核分枝杆菌治疗,有部分患者拒绝治疗并难以回访;治疗方案以乙胺丁醇、利福霉素类和异烟肼为主,部分患者联合使用了大环内酯类及氟喹诺酮类药物,疗程介于4～24个月,且63.6%的患者疗程少于1年,但不论是使用哪种治疗方案,该组患者均显示出良好的痰菌阴转结果,这与其他研究结果基本一致[17-18],这可能与堪萨斯分枝杆菌存在较低的利福平[19]和异烟肼耐药率[12]有关,说明堪萨斯分枝杆菌感染对化学治疗有良好的临床反应,总体预后良好,并且其治疗疗程有望大幅缩短,6～9个月的疗程即有可能取得良好的治疗效果[20-21],但这仍需开展临床试验加以验证;还有研究报道,部分未接受治疗的堪萨斯分枝杆菌感染患者也可自行好转[22],但由于本研究未能随访到这部分患者,未能获得支持数据,有待未来进一步研究,但这也为堪萨斯分枝杆菌感染患者的治疗带来了极大的信心。而对于胞内分枝杆菌肺病患者,仅有42.5%的患者接受了抗非结核分枝杆菌治疗,且治疗方案也与堪萨斯分枝杆菌肺病患者有所不同,主要以利福霉素类、乙胺丁醇和大环内酯类为主,部分患者联合使用了氨基糖苷类及氟喹诺酮类药物,除在大环内酯类、氟喹诺酮类和异烟肼的使用上与堪萨斯分枝杆菌治疗方案存在差异外,二病在整体使用药品构成方面的差异有统计学意义。胞内分枝杆菌肺病的疗程介于4～24个月,时间跨度大,并有51.2%的患者不能完成1年以上的治疗疗程,整体痰菌阴转率也明显低于堪萨斯分枝杆菌肺病患者,这可能与胞内分枝杆菌肺病病情进展缓慢、缺乏强有力的抗非结核分枝杆菌方案、治疗效果不佳、疗程长,患者容易丧失治疗信心,导致依从性较差有关。正如美国胸科协会(ATS)和美国传染病协会(IDSA)关于非结核分枝杆菌肺病治疗指南指出,除堪萨斯分枝杆菌治疗效果尚可外,脓肿分枝杆菌和胞内分枝杆菌等非结核分枝杆菌均普遍存在依从性较差、治疗效果不佳的问题[23-25]。说明不同分枝杆菌肺病的治疗效果差异极大,这一方面与感染的菌种和潜在的疾病严重程度有关,另一方面也与不同年龄的患者对药物的耐受性及依从性相关[6, 26],比如堪萨斯分枝杆菌肺病患者多以年轻男性为主,合并基础疾病少,对药物及不良反应的敏感性及耐受性也较好,即使疗程较长仍可以完成治疗。本研究也观察到胞内分枝杆菌肺病患者的用药不良反应较堪萨斯分枝杆菌肺病患者更为常见,虽然差异无统计学意义,但药物性肝损伤仍是胞内分枝杆菌肺病患者最常见的药物不良反应,提示应关注胞内分枝杆菌肺病患者治疗中的药物性肝损伤问题。

本研究也存在一定局限性。首先,作为一个单中心回顾性研究,本组部分患者失访,无法全面了解所有患者的整个治疗过程及转归。其次,本研究未能获得未接受治疗患者不接受治疗的原因及临床转归相关数据,也无法评估接受治疗与未接受治疗患者在病亡率和住院率之间的差异,以及抗非结核分枝杆菌治疗在疾病控制方面的作用。

综上所述,堪萨斯分枝杆菌肺病主要见于中青年且无基础肺部疾病的男性患者,多数患者具有良好的治疗反应,用药耐受性好,不良反应轻,痰菌阴转率高,是临床中易诊易治的一类非结核分枝杆菌肺病,未来可在缩短治疗疗程上作进一步研究。而胞内分枝杆菌肺病主要发生于中老年女性,多数合并支气管扩张,用药耐受性差,痰菌阴转率低,是临床中较难治愈的一类非结核分枝杆菌肺病,迫切需要研究新的治疗方案,以提高治疗成功率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献王玉香:酝酿和设计实验,实施研究,采集/分析/解释数据,文章撰写;胡秋萌和郑俊峰:实施研究,采集/分析/解释数据;邓国防:指导,获取研究经费,行政、技术或材料等支持性贡献;张培泽:对文章的知识性内容作批评性审阅,提供数据的统计分析等工作支持