伏立康唑治疗重度肝硬化患者侵袭性真菌感染的研究进展

冯飞飞 朱莺莺

1.泰安市中心医院 （青岛大学附属泰安市中心医院、泰山医养中心）药学部，山东泰安 271000；2.泰安市中心医院 （青岛大学附属泰安市中心医院、泰山医养中心）重症医学科，山东泰安 271000

肝硬化是慢性肝病的终末期疾病，肝硬化患者由于机体免疫功能降低容易发生各种感染[1]，真菌感染在肝硬化患者中可能被低估，并因免疫缺陷导致高病死率，肝硬化患者总体真菌感染、侵袭性真菌感染、侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉菌病的发生率分别为10.2%、9.5%、4.0%和2.8%。真菌感染部位按发生率递减顺序排列为肺、尿路、血流、腹膜、食管和脑。近年来，肝硬化患者非白色念珠菌和曲霉菌感染增加，其中重症监护病房患者和急慢性肝衰竭患者侵袭性真菌感染的患病率最高。糖尿病、类固醇和广谱抗生素暴露以及多器官衰竭是真菌感染患者常见的易感因素[2]。伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的三唑类化合物，可用于治疗念珠菌属、曲霉菌属、足放线菌属和镰刀菌属引起的感染[3]。

由于伏立康唑主要由肝脏代谢，因此肝功能受损的患者代谢伏立康唑的能力降低。同时，蛋白质合成受损导致血液中药物以结合形式出现的比例减少，最终导致这些患者的药物暴露增加[4]。目前伏立康唑用于轻度到中度肝硬化患者，推荐负荷剂量不变，维持剂量减半，对重度肝硬化患者的用法用量尚不明确，相关的循证医学证据不足，并且说明书中强调伏立康唑可能会引起肝功异常和肝损害的体征（如黄疸），所以建议权衡利弊使用，本研究探讨重度肝硬化患者侵袭性真菌感染时使用伏立康唑的安全性和用法用量，为临床合理用药提供参考。

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图1所示，分别为薄壁工件与螺柱，其中螺柱需要被焊接在工件6.35mm的沉孔内。首先工件形状不规则，其次工件沉孔跨越0.633mm和3mm两处壁厚，同时螺柱与工件材料均为不易焊接的铍铜。

1 伏立康唑肝毒性的发生率和危险因素研究

伏立康唑主要经过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，仅有1%以原型从尿中排泄，这可能是导致肝功能损伤的主要原因之一[5]。说明书中提到在伏立康唑临床研究项目中，成人和儿童受试者中转氨酶升高大于正常上限3倍以上（不一定构成不良事件）的总发生率分别为 18.0%（319/1768）和 25.8%（73/283）。 肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关，严重的肝毒性很少发生，肝炎和肝衰竭更是罕见，查阅文献，仅发现4例[6-9]伏立康唑引起肝衰竭的报道，其中有研究表明，在严重肝功能不全患者中肝毒性的发生率显著（69%），可能与维持剂量[（218.6±41.4） mg/d或（3.63±0.7） mg/（kg·d）]较高有关，但29例患者病例数较少，也不能完全排除疾病进展的影响[10]。

据文献报道2例重度肝硬化患者因肺部真菌感染给予伏立康唑负荷剂量不变，维持剂量减半的用药方案，1例患者用药第30天因神志不清转入重症监护室治疗，测定伏立康唑血药浓度13.9 μg/ml，停用伏立康唑，患者的中枢神经系统症状逐渐好转[20]；1例患者用药8 d后开始出现震颤、嘴唇抽搐和脱发，测定伏立康唑血药浓度8.1 μg/ml，伏立康唑减量后症状缓解[21]。

此2例患者均将维持剂量减半，但仍出现了神经系统的不良反应，均检测到血药浓度高于推荐范围，这和Wang等[22]文献报道是一致的，不建议伏立康唑维持剂量给予100 mg，bid（A组）或200 mg qd（B组）口服或静脉给药，因为不良反应发生率较高（23.5%）和较高的谷浓度[（A组和B组分别为（4.42±2.08） mg/L和（5.42±1.96）mg/L]。这提示对于重度肝硬化合并侵袭性真菌感染的患者应用伏立康唑维持剂量减半后不良反应发生率高，需要进一步降低剂量。

综上所述，目前对于严重肝功能不全患者肝毒性的发生率研究较少，并且血药浓度和肝损伤的发生是否有关尚有争议，但是仍建议对于严重肝功能不全的患者应权衡利弊使用，并进行血药浓度监测[19]。

2 伏立康唑用于重度肝功能不全患者时的剂量调整

2.1 剂量调整的必要性

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依据说明书，目前尚无重度肝硬化患者应用本品的研究，考虑到伏立康唑主要经细胞色素P450酶代谢，重度肝硬化患者肝细胞损伤严重，细胞色素P450酶的代谢能力降低，结合轻度到中度肝硬化患者伏立康唑药时曲线下面积较肝功能正常者高233%，以及有个案报道[20]重度肝硬化患者的半衰期（53.1 h）和清除率[（1.4 ml/（h·kg）]较正常人的半衰期（4.7 h）和清除率[（253.9 ml/（h·kg）]显著降低，考虑重度肝硬化患者也应减低剂量。

2.2 重度肝硬化患者合并侵袭性真菌感染应用伏立康唑时维持剂量的选择

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