经尿道膀胱肿瘤等离子整块剜除术对非肌层浸润性膀胱癌病人排尿功能、血清YKL-40、BLCA-1、PON-1水平的影响

梁峰 丁俊 孙建鸣 刘俊强 张超

非肌层浸润性膀胱癌(non muscle invasive bladder cancer,NMIBC)指非上皮内浸润生长膀胱癌,其中1/5～1/3会进展成浸润性膀胱癌[1]。既往多采取经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)治疗NMIBC,手术创伤较大,可能引发并发症,术后复发风险大[2]。近年来微创技术不断创新、发展,经尿道膀胱肿瘤等离子整块剜除术(transurethral en-blocresection of bladder tumor,TeURBT)逐渐在NMIBC治疗中广泛应用[3],本研究探讨TeURBT对NMIBC病人排尿功能及相关血清指标的影响。

对象与方法

一、对象

2019年1月～2022年5月我院收治的NMIBC病人74例。纳入标准:(1)符合NMIBC诊断标准[4],且经膀胱镜检查、术后病理确诊;(2)均为初诊病人;(3)有手术指征,均签署手术同意书;(4)认知正常,无精神、神经相关疾病;(5)无转移病灶;(6)能耐受手术且均顺利完成;(7)术后1年内均获访。排除标准:泌尿系统感染;其他恶性肿瘤;严重基础疾病、肝肾等严重异常;近期有腹部手术史;凝血异常;术后无(或)不规律膀胱灌注化疗;免疫系统异常;因各种原因中途退出或失访。本研究为随机、阳性平行对照前瞻性研究,抽签法随机将其分为TeURBT组与TURBT组,每组各37例。两组病人年龄、肿瘤直径等基线资料相匹配(P>0.05)。见表1。本研究经我院伦理委员会批准(伦理批号:20230722)。

二、方法

1.手术方法:截石位,椎管内麻醉。采用美创(MECHAN)等离子高频电刀PLA-600及其配套的等离子电切套件,电切、电凝功率分别为160 W、80 W。(1)TeURBT组:对肿瘤基底前后1 cm准确定位,经由袢状电切环电切至黏膜下层,随后电切环放到黏膜下层,往肿瘤根部深处而去(采取逆行推进方式),推至肿瘤根部深肌层与浆膜层之间的疏松层面后,经由袢状电极由后往前电切,将肿瘤整块剜除,电凝止血。若肿瘤直径不足3 cm,经由电切镜外鞘直接取出;若3 cm及以上时,先通过电切环于肿瘤与基底间切断组织块,再经由电切镜外鞘取出,留置导尿管,手术结束。(2)TURBT组:经尿道置入电切镜以定位肿瘤组织,通常选择肿瘤基底附近1 cm进行电凝标记,电切环从肿瘤表面往基底逐层切除,至膀胱肌层,且切除肿瘤基底部周围膀胱黏膜组织,电凝止血,经由Elik吸出肿瘤组织碎块,生理盐水持续冲洗,留置导尿管,手术结束。

表1 两组病人基线资料对比

2.术后治疗:依据临床实践指南[4],所有病人术后均应给予膀胱灌注化疗(若病人术中出现膀胱穿孔或术后发生明显血尿,则不宜即刻膀胱灌注化疗),化疗药物为吉西他滨。若NMIBC病人为低危,术后仅给予即刻单次膀胱灌注化疗,若为中高危,除了即刻化疗外,还需结合早期及维持膀胱灌注化疗。

3.观察指标:(1)主要评估指标:肿瘤有效切除率,可以完全切除肉眼可见肿瘤病灶且创面有效凝固止血即肿瘤有效切除。(2)次要评估指标:手术时间、术中失血量、导尿管留置时间、膀胱冲洗时间、住院时间。术后并发症,涉及到闭孔反射、膀胱穿孔等;术前、术后14天检测两组病人排尿量、每秒最大尿流量;术前、术后3个月、术后6个月、术后12个月清晨空腹采静脉血,采用酶联免疫吸附法测定甲壳质酶蛋白40(chitin enzymes protein-40,YKL-40)、膀胱特异性核基质蛋白-1(bladder cancer specific antigen-1,BLCA-1)水平,采用分光光度法(硝基苯酚为底物)测定血清对氧磷酶-1(recombinant paraoxonase-1,PON-1)水平;统计病人术后病理分期(TNM分期依据国际抗癌联盟指出的相关标准[5],Ta期即非浸润性乳头状癌,T1期即肿瘤对上皮下结缔组织侵袭)。

4.随访:术后出院后间隔3个月随访1次,随访1年,统计两组病人术后3个月、6个月、12个月复发(膀胱镜复查可见新发病灶)率。

三、统计学处理

表2 两组手术相关指标比较

表3 两组术后并发症发生情况比较(例,%)

结果

1.肿瘤有效切除率:两组病人膀胱肿瘤有效切除率均为100.00%。

2.两组手术相关指标比较见表2。结果表明,TeURBT组手术时间长于TURBT组,术中失血量、导尿管留置/膀胱冲洗/住院时间均短于TURBT组,差异有统计学意义(P<0.05)。

3.两组术后并发症见表3。结果表明,TeURBT组术后并发症总发生率明显低于TURBT组,差异有统计学意义(P<0.05)。

4.两组排尿功能比较见表4。结果表明,术前两组排尿量、每秒最大尿流量比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组术后14天排尿量、每秒最大尿流量均明显增多,差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组排尿功能相关指标比较

5.两组血清指标比较见表5。结果表明,两组术前血清YKL-40、BLCA-1、PON-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组术后3个月、6个月、12个月血清YKL-40、BLCA-1水平较术前均明显下降,PON-1水平明显上升,差异有统计学意义(P<0.05);两组术后3个月、6个月血清YKL-40、PON-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),TeURBT组术后12个月血清YKL-40水平明显低于TURBT组,PON-1水平明显高于TURBT组,TeURBT组术后6个月、12个月血清BLCA-1水平均低于TURBT组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组血清YKL-40、BLCA-1、PON-1水平变化比较

6.两组术后病理及复发情况比较见表6。结果表明,TeURBT组中术后病理分期中Ta期24例,T1期13例,肿瘤标本均包括肌层组织,术后病理检查显示肿瘤残留1例,1个月后再次手术。TURBU组无完整肿瘤标本,病理分期不够准确。随访1年,TeURBT组累积复发率明显低于TURBT组,差异有统计学意义(P<0.05)。

讨论

TURBT被称为NMIBC治疗“金标准”[6],该术式采取零碎方式对病灶切除,可能造成病灶残留、肿瘤细胞播散等,增加术后复发风险,且切碎病灶可能影响病理医生判断,不利于后续治疗方案制定及病人预后;同时侧壁肿瘤切除时,电流和病人之间形成闭环,易发生闭孔放射等并发症。TeURBT于 TURBT基础上改进,先对病灶安全切除范围进行标记,电切黏膜至肌层,电极正确放于切割部位,对肿瘤组织钝性剥离,可预防或减少肿瘤细胞播散[3,7]。

本研究中,TeURBT相比TURBT手术时间更长,与开凯等[8]报道相符,而与胡森等[9]报道相反,出现上述差异可能与病人、手术医师技术不同等有关。TURBT临床应用较早,技术较成熟,TeURBT为新型技术,术中为了精确操作可能花费较多的时间。术中失血量、导尿管留置/膀胱冲洗/住院时间上TeURBT相比TURBT显著少,与上述报道一致[8-9]。先切断病灶基底周围滋养血管,有效阻断部分肿瘤血供,进而减少肿瘤分离、切除环节的出血量;而TURBT术中需对病灶多次切除,增加血管损伤几率,增多失血量。同时,TURBT术后机体膀胱内有部分微小出血灶,致使术后尿中红细胞较多,进而延长导尿管留置时间及膀胱冲洗时间,增加病人住院时间。本研究中,TeURBT相比TURBT并发症发生率更低,提示TeURBT治疗NMIBC并发症少,与王伟等[10]研究结论相符。这可能是因为TeURBT行钝性剥离,切割次数相比TURBT显著减少,进而减少闭孔放射发生风险,同时,TeURBT操作解剖层次更清晰,切割深度更准确[10],不仅能预防或减少闭孔放射发生,而且能降低膀胱穿孔等并发症发生,有利于病人康复,这也可能是TeURBT病人住院时间更短的原因之一。本研究中,两组术后14天排尿量、每秒最大尿流量较术前均明显增多。提示两种术式均能有效改善NMIBC病人排尿功能,且两组排尿功能指标对比无显著差异,这可能与两种术式均能最大限度保留NMIBC病人膀胱功能有关,均能促病人良好排尿。

肿瘤发生、进展比较复杂,其中某些血清指标发挥重要作用。YKL-40又称为人类软骨糖蛋白-39,属于糖基水解酶,血清YKL-40能对IV型胶原及层黏连蛋白降解,且能重建细胞外基质,促血管生成,参与肿瘤转移,在NMIBC病人中高表达,YKL-40水平上升是病人术后复发的独立危险因素,术前检测YKL-40对NMIBN病人术后复发有一定的预测价值[11]。BLCA-1被发现能反映膀胱癌病情,分期越高,其表达越高[12]。PON-1为内源性自由基清除剂,能保护人体DNA氧化损伤;有研究称PON-1水平在NMIBC中低表达,且与病人术后疾病转归密切相关,PON-1水平越高,病人中位生存期越长[13]。本研究中,两组术后3、6、12个月血清YKL-40、BLCA-1水平较术前均显著下降,PON-1水平显著上升。提示TeURBT、TURBT均能有效下调NMIBC病人血清YKL-40、BLCA-1水平,上调PON-1水平,有利于病人转归。TeURBT组术后3个月、6个月YKL-40、PON-1水平对比TURBT组无显著差异,这可能与术后肿瘤复发周期相对长有关,而两组术后12个月血清指标对比均有显著差异,提示TeURBT相比TURBT术后12个月能进一步调控血清YKL-40、BLCA-1、PON-1水平,这可能是本研究两组术后随访12个月累积复发率存在显著差异的原因之一。TeURBT强调肿瘤完全切除,有利于对NMIBC病人更准确的分期,后续治疗、预后评估更加准确。本研究中,TeURBT相比TURBT术后12个月累积复发率显著更低,与焦湘等[14]报道一致。这可能是因为TURBT术中担心闭孔放射等发生致使肿瘤切除范围、深度掌握可能不好,易造成肿瘤残留,同时术中操作可能致使肿瘤细胞脱落播散,导致肿瘤种植的可能,最终TURBT组随访12个月复发率显著大。有报道对激光膀胱肿瘤整块剜除与TeURBT进行对照[15],受样本量、研究目的影响,本研究未涉及到其他术式,需扩大样本量、进一步行前瞻性对照研究。

综上,TeURBT治疗NMIBC有效切除率高,能减少术中失血量及术后并发症,缩短住院时间,改善病人排尿功能,且能下调血清YKL-40、BLCA-1水平,上调PON-1水平,降低术后12个月肿瘤复发率。