黄斑樱桃红斑及其相关疾病的研究进展

李晶，邹争荣，解孝锋

黄斑樱桃红斑是由黄斑中心凹与中心凹周边视网膜颜色对比所形成的一种特殊的眼底表现，反映了黄斑区视网膜的病理变化。临床上，视网膜中央动脉阻塞（central retinal artery occlusion，CRAO）和视网膜震荡（retinal concussion，CR）所致唾液酸沉积症、GM1神经节苷脂沉积症以及进行性外层视网膜坏死（progressive outer retinal necrosis，PORN）等疾病均可见黄斑樱桃红斑这一眼底表现。本文对此类疾病做一综述，分析导致黄斑樱桃红斑的病理机制，并将其与黄斑裂孔相鉴别，以期为黄斑樱桃红斑及其相关疾病的诊治提供思路，现报道如下。

1 樱桃红斑的发现及命名

最早在1881 年WAREN TAY[1]的研究中出现了类似樱桃红斑的眼底描述，且提出此种眼底表现与CRAO 病例有相关性。但对于这种疾病的确切性质，WAREN TAY 并未得出结论。樱桃红斑这一术语的创立最早可见于1887 年SACHS B[2]的论文中，文中描述其中央凹呈樱桃红，周围有强烈的不透明的灰白色，这种灰白色在中央凹附近最为明显。最近，DAICH VARELA M 等[3]报告了1 例患者由于其视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）层的色素密度增加，呈现出较深的“樱桃棕色”斑；另一位患者的眼底呈现出不清晰的樱桃红斑，原因为视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGC）层随着唾液酸沉积症的病情发展逐渐萎缩，黄斑中心凹周围白环褪色，导致中心凹和周边视网膜的对比不明显。因黄斑中心凹内正常色素沉着的色调存在人种差异，OSPINA LH 等[4]认为“樱桃红斑”可以改名为“中央凹周围白斑”。此种观点更具备可信度，樱桃红斑只是一个病理过程，实质是RGC 层水肿或大量沉积脂质、神经鞘脂质或寡糖，导致黄斑中心凹旁视网膜水肿增厚，而黄斑中心凹因为无RGC 而保持透明，依旧可透见RPE 层和脉络膜的橘红色反光[5]。因此，称其为“中央凹周围白斑”或许更为恰当，但目前临床上还是习惯以“樱桃红斑”命名。

2 与樱桃红斑相关的疾病

2.1 CRAO

CRAO 是一种由于血栓栓塞或血管痉挛引起的视网膜中央动脉血流中断的眼科急症，其后极部视网膜颜色灰白且水肿，表现为典型的樱桃红斑眼底[6]。MATILDE R 等[7]报告了1 例感染新型冠状病毒肺炎的Purtscher 样视网膜病变合并急性旁中心中层黄斑病变（paracentral acute middle maculopathy，PAMM）的不完全CRAO 患者，具有典型的樱桃红斑表现，该研究认为Purtscher样视网膜病变是CRAO 的一种亚型，并且可能具有比完全CRAO 更好的预后视力。有研究[8]认为，使用疫苗导致血栓，或感染新型冠状病毒肺炎激活了促血栓形成的血管内皮微环境，并使凝血功能偏强，使得RGC 缺血、缺氧、水肿，视网膜灰白色混浊，形成CRAO 典型的樱桃红斑。ANSARI-ASTANEH MR 等[9]报告了1 例没有血栓的CRAO 病例，患者局部注射血管收缩药物导致血管痉挛，眼底镜检查中发现的最早迹象是樱桃红斑和视网膜混浊。OKONKWO ON 等[10]提出通过增加全身动脉血压以增加视网膜中央动脉血液灌注的方法治疗CRAO，该方法如果在不可逆的视网膜损伤之前进行，有希望恢复视网膜灌注并改善视觉情况。有研究[11]显示，通过纠正视网膜中央动脉的低灌注，使RGC 恢复正常的生理功能，樱桃红斑逐渐消失。CRAO 患病时间越长，则RGC 凋亡越多，黄斑中心凹周围视网膜褪色，与中心凹颜色对比不强烈，樱桃红斑则越不明显。

综上，血管痉挛或压迫栓塞导致视网膜中央动脉低灌注，黄斑中心凹有额外的血流供应则保持相对透明，樱桃红斑的形成恰恰反映了CRAO的病理学基础。

2.2 CR

CR 是眼球钝性损伤造成的一种外伤性视网膜病变，可导致暂时或永久性视力丧失[12]。CR 由BERLIN 于1873 年首次描述，当黄斑受累时被称为Berlin 水肿。MANSOUR AM等[13]认为，在大多数轻度至中度CR 病例中，视网膜没有增厚，因此没有视网膜内水肿，Berlin 水肿用词不当。临床上，CR的特征表现为短暂的、清晰的灰白视网膜变色，涉及视网膜后极部或周边区域，视网膜创伤性缺血，黄斑中心凹无血管区视网膜变薄，露出脉络膜色泽，在周围灰白色水肿的衬托下，呈现出樱桃红斑[14-15]。PAPAGEORGIOU E 等[16]认为，CR 的发病机制本质上是机械性和血液动力学原因，外在冲击力传递到视网膜血管丛和脉络膜，引起血管源性反应，这可能会导致动脉痉挛和血流量减少。

综上，创伤导致微血管的变化，视网膜出现短暂性的灰白色，是导致樱桃红斑的原因之一。

2.3 唾液酸沉积症

唾液酸沉积症是一种由编码神经氨酸酶-1（neuraminidase 1，NEU1）基因的突变导致的α-乙酰基神经氨酸酶（唾液酸酶）缺乏的溶酶体贮积病，有Ⅰ型和Ⅱ型之分[17-18]。I 型唾液酸沉着症的临床特征包括肌阵挛、癫痫发作、共济失调、视觉症状和认知障碍，这种情况也称为樱桃红斑-肌阵挛综合征[19]。CACIOTTI A 等[20]发现，大约30%的唾液酸沉积症患者以视觉障碍为主要症状，因此建议将樱桃红斑视为I型唾液酸病的前驱症状。CAO LX 等[21]的研究显示，88.3%的唾液酸沉积症患者出现共济失调，72.5%的患者出现癫痫，68.4%的患者出现视觉障碍；在所有报告的患者中，只有不到一半的患者眼底观察到了黄斑樱桃红斑；与亚洲患者（40.7%）相比，白种人患者更容易出现黄斑樱桃红斑（61.1%），故认为樱桃红斑不应被列为Ⅰ型唾液酸沉积症诊断的一个不可或缺的标志，樱桃红斑-肌阵挛综合征不是合适的命名。临床上，无樱桃红斑的唾液酸沉积症患者并不罕见。NEERAJA K 等[22]报告了2例确诊为遗传性I型唾液酸病的患者，典型表现为进行性皮质肌阵挛和共济失调，但没有观察到樱桃红斑。没有典型樱桃红斑表现的唾液酸沉积症患者之前也有研究[17]报道，检测到的NEU1 基因中双等位基因的轻度突变可能是樱桃红斑缺失的原因。但其缺失并不能排除患唾液酸沉积症的可能，尤其是存在其他神经系统症状时。

综上，唾液酸酶的缺乏导致其底物在RGC 中积聚，进而使RGC 结构发生变化，细胞增厚，变得不透明，与黄斑中心凹对比形成樱桃红斑。

2.4 GM1神经节苷脂沉积症

GM1 神经节苷脂沉积症是一种由半乳糖苷酶β1（galactosidase β1，GLβ1）基因突变导致溶酶体β-半乳糖苷酶（β-galactosidase，β-gal）缺乏引起的常染色体隐性遗传疾病[23-24]，其症状表现是由中枢神经系统中GM1神经节苷脂的积聚引起的[25]。黄斑中心凹周围环形白色苷脂沉积，称为黄斑樱桃红斑，是神经节苷脂沉积症早期病程的特殊体征[26]，但并不见于所有GM1 神经节苷脂沉积症患者。NOH ES等[26]报告了1 例被误诊为幼年特发性关节炎的GM1 神经节苷脂沉积症患者，患者未观察到樱桃红斑，骨骼、神经表现出非典型症状，最终在骨骼检查后进行酶测定和基因检测被诊断为GM1 神经节苷脂沉积症。GM1 神经节苷脂沉积症是一种罕见的疾病，相关文献报道较少，临床症状具有非特异性。目前，对该疾病的认识不足，使得诊断困难和延误。

综上，RGC 苷脂沉积可能会形成樱桃红斑，通过了解黄斑樱桃红斑这一特殊眼底表现，结合全身神经系统症状，有助于该病的鉴别和诊断，但相关证据尚不充足。

2.5 PORN

PORN 是FORSTER DJ 等[27]1990 年首次在2 名获得性免疫缺陷综合症患者中发现的，其通常表现为多灶性后极部外层视网膜坏死，可进展为全层视网膜受累，并可能在晚期合并累及周边视网膜，伴有轻微玻璃体炎[28]。15%～30%的PORN 患者同时出现黄斑受累，临床表现为黄斑周围的白色坏死视网膜和“樱桃红斑”[29]。黄斑病变的光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）结果表现为视网膜中央凹周围增厚、内层视网膜高反射率和外层视网膜水肿[30]。DUTTA MAJUMDER P 等[31]报告的病例黄斑区呈现伪樱桃红斑，OCT 显示其实质为黄斑水肿，这可能代表了一种介于急性视网膜坏死和PORN 的临床表现之间的坏死性病毒性视网膜病变。

综上，当眼底出现樱桃红斑时，并不能确切诊断为黄斑樱桃红斑，黄斑出血和水肿亦有可能呈现为黄斑樱桃红斑，应配合OCT进行鉴别。

2.6 其他疾病

在其他的疾病中也有发现黄斑樱桃红斑的案例，ALZEBAIDI S等[32]首次报道了在1例进行性家族性肝内胆汁淤积症（familial intrahepatic cholestasis，FIC）患者的眼底黄斑区发现樱桃红斑，这可能是FIC 基因在多种组织中表达的结果，有待进一步验证。MALCOLM J MCKELLAR 等[33]报告了1 例甲醇中毒导致伪樱桃红斑的案例，该研究不认为观察到的“伪樱桃红斑”反映了RGC 的功能障碍，并提出其由弥漫性视网膜外部水肿而产生。

3 樱桃红斑的病理机制

3.1 RGC水肿

CR 所致视网膜创伤性缺血，或CRAO 导致中央动脉低灌注，使RGC 缺血、缺氧发生水肿，视网膜因内水肿出现灰白色混浊，黄斑中心凹因其结构的特异性—无RGC 和额外的血液供应，使其保持正常颜色，故而对比形成樱桃红斑[34-35]。

3.2 RGC贮积代谢性物质

RGC 大量沉积脂质、神经鞘脂质或寡糖等代谢物质，使得细胞增厚，变得不透明，黄斑中心凹无RGC而保持透明[36]。这种眼底表现亦可见于Sandhoff病（GM2 II型）、Tay-Sachs病（GMⅡ型）、神经节苷脂病GM2 III 型和GM1 I 型、尼曼-匹克病、唾液酸沉积症I 型和II 型、黏脂贮积症Ⅰ型、法伯病和异染性脑白质营养不良[37]。

4 樱桃红斑的鉴别诊断

樱桃红斑的眼底图片上黄斑区呈现樱桃红色，但此表现并不能准确诊断为樱桃红斑病变，如黄斑裂孔眼底表现易与其混淆。DAICH VARELA M 等[3]认为OCT 观察视网膜内反射率可能是监测视网膜内基质负荷的敏感且有用的工具，在樱桃红斑中表现为黄斑周围增厚、内层视网膜高反射率[34]。

黄斑裂孔是一种常见的黄斑疾病，其形成与血管密度的发展有关[38]。有研究[39]认为，黄斑孔中的Müller 细胞增殖导致黄斑中心凹中的切线牵引，黄斑中心凹前的玻璃体切线方向牵拉是特发性黄斑裂孔形成的主要原因。OCT 可提供黄斑裂孔及其深部的视网膜切面特征，黄斑裂孔表现为视网膜组织全层或部分缺损，这是与黄斑樱桃红斑的典型区别。

5 小结

黄斑樱桃红斑是由黄斑中心凹周围呈灰白色混浊的视网膜，与正常的黄斑中心凹形成对比所产生的一种病理表现，往往是在对其他疾病进行眼底影像学检查发现的，如唾液酸沉积症、GM1 神经节苷脂沉积症等基因缺陷病，通常就诊于内科。因为病理改变在黄斑区，故对于视力的影响较大，可随相关疾病的发展而变化[40]。积极治疗原发病，有望改变樱桃红斑。通过对黄斑樱桃红斑的由来、相关疾病研究、机制研究和鉴别诊断等进行综合，可对黄斑樱桃红斑进一步认识，在临床诊疗中有一定的价值。