基于“阳明有余”探讨“肠道微生态-免疫炎症”失衡在腹型过敏性紫癜中的作用❋

邢亚萍,韩姗姗,2,丁 樱,2△,魏金辉,代彦林,刘佳佳

(1.河南中医药大学儿科医学院,郑州 450046;2.河南中医药大学第一附属医院,郑州 450000)

过敏性紫癜(henoch-schonlein purpura,HSP),又称亨-舒综合征,是一种以全身小血管炎为主要病理改变的变态反应性疾病[1]。本病多发生于学龄期及学龄前期的儿童,主要侵犯消化道、关节及肾脏,可分为5种类型:单纯型、关节型、腹型、肾型和混合型。其中伴有腹痛、腹胀、恶心、呕吐等消化道症状的被称为腹型过敏性紫癜(以下简称腹型HSP),在HSP中的发生率高达50%～75%[2]。部分患儿可并发肠套叠、肠梗阻及穿孔等急症,严重危害患儿的生命健康,需要引起临床医生的高度重视。

近年来随着临床病例的增多,关于腹型HSP的报道也日渐增加,然其病因及机制尚不十分明确,目前多认为与免疫异常有关。在对腹型HSP免疫机制的研究过程中,研究者发现肠道菌群变化可能会打破宿主的免疫系统稳态,进而影响疾病的发展与转归[3]。中医认为“斑为阳明热毒”[4]“阳明有余病脉痹”,结合阳明循经过腹的特点,提出腹型HSP多与“阳明”有关。故本研究从“肠道微生态-免疫炎症”失衡出发,系统性地将中医“阳明”理论与其有机结合,剖析“阳明有余”与腹型HSP的相关性,以期为腹型HSP的中医临床诊疗提供新方向,同时为紫癜患儿必要的饮食指导提供理论支持。

1 “肠道微生态-免疫炎症”失衡与腹型HSP

1.1 “肠道微生态-免疫炎症”失衡简述

肠道可称为宿主体内最大的免疫器官,以肠道菌群为主的肠道微生物构成了肠黏膜的生物屏障,为黏膜免疫平衡提供支持[5-6],肠道与免疫之间的关系错综复杂,共同进化,相互影响,维系着宿主免疫的稳定。一般来说,健康机体的肠道菌群处于动态平衡的状态,可促进宿主免疫系统的形成。但某些因素,如过量食用含防腐剂、添加剂的食物,或饮食不规律、偏食,或使用含有毒性的药物等外来致病物质,甚至机体的代谢紊乱等,都可能破坏肠道稳态,引起肠道菌群及结构发生改变,表现为优势菌减少、致病菌增加[7],影响机体肠道菌群免疫防御和免疫耐受功能之间的平衡,进而引发如HSP等自身免疫性疾病。

1.2 “肠道微生态-免疫炎症”失衡与腹型HSP发病相关

肠黏膜机械屏障在维持肠道稳态中发挥着重要作用。病理研究显示,腹型HSP患儿肠道黏膜存在着不同程度的充血、水肿、糜烂、溃疡等组织形态学改变[8],这一改变将导致肠道黏膜屏障功能受损、肠道局部微生态-免疫炎症失衡,影响机体免疫系统进而加重紫癜患儿的病情。此外,研究者发现伴消化道症状HSP患儿的血浆二胺氧化酶、D-乳酸及内毒素含量较无消化道症状患儿及正常儿童高[9],双歧杆菌及嗜酸性乳杆菌等共生群基因拷贝数明显降低,甚至在紫癜恢复期,临床症状改善后肠道菌群仍未被扶正[10],而血清中IgA水平与腹型HSP患者肠道菌群中双歧杆菌的总体水平呈负相关[11]。这些研究结果也证实腹型HSP的发病与患儿肠道微生态-免疫炎症失衡确有相关。

1.3 “肠道微生态-免疫炎症”失衡介导腹型HSP发病的机制

相关研究报道IgA免疫球蛋白合成及分泌显著增多,或机体T淋巴细胞异常导致免疫抑制作用减退,或炎症介质分泌失衡引发免疫紊乱等是HSP患儿免疫系统失衡的主要病因病机[12-13],这也间接揭示了腹型HSP中肠道微生态-免疫炎症失衡可能会引发紫癜这一重要病理变化。目前对于肠道微生物如何调节机体免疫稳态介导腹型HSP的分子机制尚不十分清楚,但已有的研究表明,肠道微生物对宿主适应性免疫的B 细胞与 T 细胞这两大分支都有重要的调控作用。其既可通过调节 B 细胞的免疫应答以促进肠道中 IgA 的产生,又可通过调节 T 细胞向不同方向分化来维持宿主炎症反应与免疫耐受之间的平衡,保持机体内环境的稳态[14]。但若肠道菌群失衡,嗜酸性乳杆菌、双歧杆菌等肠道共生菌减少,将引起肠道内环境发生改变,使得肠道对共生菌的耐受降低。而共生菌可通过与树突细胞(dendritic cells,DC)接触而影响DC功能,促使CD4+T细胞转化为调节性T细胞(regulatory T cells,Treg),后者可直接抑制效应性T细胞,并介导分泌转化生长因子-β,以发挥免疫抑制作用,有利于免疫耐受的形成。肠道菌群失调,共生菌减少、致病菌增多将促使T细胞向辅助性T 细胞(T helper cell,Th)17方向分化,后者可参与介导白细胞介素(interleukin,IL)-17、IL-23等促炎因子的分泌,打破共生菌所诱导的免疫耐受,导致肠黏膜屏障受损,启动炎性细胞高表达。或黏膜通透性增高,内毒素入血,激活下游信号通路,引起宿主免疫炎症反应:一方面可使B细胞向肠道黏膜固有层迁移,黏膜分泌型免疫球蛋白(secretory immunoglobulin,sIg)A分泌增多,促进异常糖基化IgA1生成;另一方面可加重炎症介质及细胞因子失衡,作用于免疫细胞,引起Th1/Th2失衡。最终二者共同加重宿主免疫紊乱,抗原抗体复合物形成,局部或循环免疫复合物沉积于肠道微循环,在引发腹型HSP的同时还加重了肠道原有的肠黏膜损伤,形成恶性循环[10,15-18],见图1。

图1 肠道微生态-免疫炎症失衡介导腹型过敏性紫癜(HSP)发病的机制

由此可见,保持肠道菌群平衡能够改善机体内环境,纠正宿主免疫炎症失衡,进而减轻由自身免疫炎症紊乱所致的肠道损伤,对腹型HSP患儿起到良好的治疗和预防作用。有研究者就曾用肠道微生态制剂双歧杆菌三联活菌散治疗HSP患儿,治疗结束后发现用药组较对照组临床疗效好,不良反应发生率大大降低[19],这也提示靶向“肠道-微生态”治疗腹型HSP的可行性。目前各个疾病关于肠道微生态的研究很多,随着肠道制剂的研究逐渐深化,未来用肠道制剂来治疗和预防腹型HSP越来越可期,中医中药在其中也能发挥更大的作用。

2 中医“阳明有余”理论与腹型HSP

2.1 “阳明有余”与腹型HSP发病相关

中医认为紫癜属于血证范畴,历代医籍所论述的“肌衄”“紫癜风”“葡萄疫”等病证与此病具有相似之处[20]。外感、饮食与体质等均可导致腹型HSP的发生,其主要病机为内有伏热兼外感时邪。内有伏热源于小儿素体脾虚,健运失调又加纳食不节而致食积,日久化热;外感时邪多因肺虚不固,腠理失密所致;内外交感,易生风热,损伤血络;或日久热出卫气入营血,血热妄行,肠络瘀阻,发为腹型HSP。

腹型HSP患儿肠黏膜多伴有水肿、出血等,这是由于循环免疫复合物沉积于肠道血管壁、肠道微循环障碍所致,故临床紫癜患儿血液多呈高凝状态,治疗时多用肝素抗凝治疗。这与中医脉痹之说有异曲同工之意,中医认为“痹,在于脉则血凝而不流”,恰与HSP患儿血流动力学表现相符。究其病因,可追溯至《素问·四时刺逆从论篇》中所云“阳明有余病脉痹”,可见“阳明”与腹型HSP发病相关;另《诸病源候论》亦载“斑毒之病是热气入胃”[21],指出斑毒的病因多与热毒蕴积于阳明胃腑有关。中医阳明之经有手足之分。足阳明者,在胃;手阳明者,在肠。而肺与大肠互为表里,脾与胃互为表里,故可认为脾肺亦与阳明有关,这恰恰与上述紫癜外感邪、起于肺,内因脾、伤于胃肠,病脉痹的发病机制相呼应。综上,审病定位,病属阳明,故“阳明有余”这一理论或可为腹型HSP发病提供中医理论依据。

2.2 “阳明有余”介导腹型HSP发病的机制

《素问·阳明脉解篇》有云“阳明主肉,其脉血气盛,邪客之则热,热甚则恶火”,两阳合明本就热盛,再加之阳明经为多气多血之经,若外邪客肺或饮食不节则更易化热,内外合邪,则热更甚。热毒内伏血分,燔灼血液,血热妄行,血溢脉外,发为紫癜[22]。另阳明有余,而小儿素体脾常不足,若此时饮食伤脾,则太阴更难制阳明之亢,使得中焦运化失职,不能履行其升清降浊之职,故而水谷难化,不能布散精微于全身,亦难调摄腑气下行以排糟粕。水精不布易化湿生热,湿与热合,下注肠道,湿性黏滞,易阻气机,致使肠道壅滞,腑气更不畅,如环无端,使得气滞加重血瘀而呈紫癜“脉痹”之象;气滞血瘀,不通则痛,故而腹痛不已,又因阳明经在腹中循行,故腹痛多以脐下为主[23-24]。

3 “阳明有余”与“肠道微生态-免疫炎症”失衡在腹型HSP发病中的联系

3.1 肠道微生态与中医“阳明”职能范围一致

从生理功能而言,肠道微生态是宿主进行食物消化吸收、提供机体营养和介导免疫的重要环节,而中医“阳明”亦为饮食受纳腐熟、传道化物的关键。

从病理反应来看,若饮食不节或不洁,如食用富含麦胶蛋白的食物、鸡蛋及牛奶等高反应性食物蛋白等,饮食-肠道微生态-代谢物轴将会受到影响,从而导致疾病的发生。这一变化从中医角度来说,属阳明运化腐熟水谷失职,无法升清降浊,提供机体所需,则易感邪。由此可见,肠道微生态或中医“阳明”受累,都会引起肠道屏障功能失守,导致肠道微生态-宿主调节失衡[25]。

3.2 肠道“微生态-免疫炎症”失衡与中医“阳明有余”介导腹型HSP的发病机制相通

关于中医“阳明”的病机变化,张仲景在《伤寒论》中提出“阳明之为病,胃家实是也”,指出阳明病主要是指外感之邪传经入阳明,或饮食直中,出现胃肠里实之证。而腹型HSP患儿本身胃肠道黏膜就存在损伤,若此时饮食不知节制或过食辛辣、肥甘厚腻之品等均会导致阳明过盛,太阴不制阳明,使得胃肠里实益甚,阳明之热更甚。然火热之性是毒的重要属性,故热常化毒,毒常蕴热,二者相互胶结,更加重患儿手足阳明有余之证,甚则引起阳明热毒之证。关于“热毒”,早在20世纪70年代就有学者对其现代内涵进行阐释,认为“热证时,常见的内脏器官呈急性炎症、动脉充血与出血、体表血管扩张等”[26];周翠英等[27]认为“血清中炎性因子的异常升高是活动性类风湿关节炎中‘毒’的重要病理实质之一”,“热毒”表现类似于炎症反应[28],“热毒”流注于“肠络”,则可表现为炎症爆发,内皮细胞受损,由此可见阳明热证与肠道炎症紊乱关系密切。

除阳明热证外,阳明证亦有阳明腑实之证。阳明腑实证是临床各种急性腹部疾病中常出现的一种证候,其致病的根本原因在于肠道屏障损伤与内毒素血症互为因果,恶性循环[29]。且有研究者发现阳明腑实证模型大鼠血清中炎症指标升高[30],可见阳明腑实证亦可引发机体炎症反应。此证患儿肠道壅滞,腑气不通,本身就可加重肠道内压力,损伤黏膜,介导炎症,再与阳明热毒所引发的炎症反应相合,无疑将会引起腹型HSP患儿肠黏膜损伤更甚。黏膜屏障受损,则肠道菌群易发生紊乱而出现肠道菌群异位,打破黏膜形成的免疫耐受,使得机体对食物抗原和益生菌免疫耐受缺陷而出现优势菌失衡、肠黏膜免疫屏障受损,打破肠道微生态-免疫炎症稳态后,内毒素入血,从而引起肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor,TNF)-α、IL-6、IL-10、一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)等多种炎症介质的释放。各种炎症介质共同作用于整体免疫系统时,会导致机体炎症环境和免疫系统紊乱,免疫复合物沉积于肠道微循环,与NO联合作用导致血管内皮受损,微血栓形成,沉积管壁而出现“脉痹”,使得肠道缺血缺氧而加重肠黏膜损伤。此外,炎症介质和细胞因子亦可直接作用于局部肠道黏膜,导致肠黏膜充血、水肿,出现不同程度的损伤,加快皮肤紫癜患儿胃肠道症状的出现或加重原有的胃肠道功能紊乱;甚者导致肠上皮细胞缺失,出现肠蠕动减弱、肠壁毛细血管通透性增加,加快炎症因子和内毒素的渗出,进而加重阳明腑实证,自此形成一个闭环,使腹型HSP患儿症状持续不得缓解[18,31-34]。由此可见中医关于“阳明”导致腹型HSP的病理变化与西医肠道微生态及免疫炎症微环境的改变密切相关,见图2。

图2 中医阳明有余理论与肠道微生态-免疫炎症失衡在腹型过敏性紫癜(HSP)中的联系

4 基于“阳明有余”理论中医药调节“肠道微生态-免疫炎症”失衡治疗腹型HSP

临床治疗腹型HSP主要以糖皮质激素和抗组胺药物为主,只能缓解病情,不能达到根治的目的,同时还存在一定的不良反应。鉴于此现状,以整体辨证为特点的中医药治疗腹型HSP逐渐发挥出自己的优势。以“肠道-免疫炎症”为作用靶点,从阳明经出发论治腹型HSP效果显著,或可形成新的思路。大多医家认为辛开苦降为治疗“阳明”病的法则,正如《素问·至真要大论篇》中云“阳明之胜,治以酸温,佐以辛甘,以苦泄之”。且大数据支持辛开苦降、调和脾胃的代表方半夏泻心汤可修复肠道黏膜、调节肠道微生态和细胞免疫、改善机体免疫紊乱[35]。机体免疫恢复平衡则紫癜发病无源。此外,名中医常克教授常于泻黄散基础上配以丹参饮或者血府逐瘀汤治疗腹型HSP[36];也有研究发现大黄牡丹皮汤可调节腹型HSP患儿肠道菌群结构失调后再重塑,促进了乳酸杆菌等益生菌的生长,其代谢物乳酸不仅能够改善肠道黏膜炎症免疫功能,影响炎性因子分泌,并能保护肠道黏膜完整性,以帮助腹型HSP肠黏膜的修复[37]。上述泻黄散清脾胃伏火;大黄牡丹汤用于湿热瘀滞之肠痈,皆有清“阳明”之意。临床从阳明-肠道-免疫角度组方时不妨参考此方。《伤寒论》有云“阳明病,欲解时,从申至戌上”,此一条文也可指导临床用药。

临床治疗时要注意紫癜发病时,常伴有肠道微生态-免疫炎症紊乱,这一变化对已经或未出现腹部病变的HSP患儿来说都是影响其预后至关重要的因素。《素问·痹论篇》中云“饮食自倍,肠胃乃伤”,故治疗儿童紫癜时切莫忘记饮食指导,建议患儿少食用辛辣肥甘厚味、包装食品及含有防腐剂的食品等,避免外源性因素加重肠道病变,使紫癜持久不愈。

5 结语

肠道微生态是机体免疫功能正常发挥的保障,其引起的肠道适应性免疫反应也在调节着肠道菌群的组成,可见维持肠道微生物与宿主免疫系统之间的动态平衡对维持机体健康具有重要意义。从中医阳明理论也可看出历代医家对紫癜患儿饮食发病的关注和认识,由此可见对于腹型HSP的患儿来说,单是考虑预防感染是不足够的,还要从饮食开始对疾病进行预防和治疗。而鉴于激素和抗组胺药物的不良反应,用中医药来调理肠道微生态、改善免疫状态已逐渐成为治疗和预防腹型HSP的主流之一。中医“阳明”是一个很好的切入点,但“肠道微生态-免疫”失衡与中医“阳明有余”在腹型HSP中如何联系的分子机制尚不明确,故下一步关于其具体机制、中医药如何从阳明出发来辨证组方和开发中药肠道微生态制剂以改善腹型HSP患儿肠道-免疫失衡的研究,以及饮食指导对腹型HSP作用的临床研究仍需要继续开展。